亚低温治疗对脑出血预后的影响机制

谭奔，燕鹏，黄金梅，罗起胜

(1.右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000;2.右江民族医学院附属医院神经外科，广西百色 533000;3.广西中医药大学研究生学院，广西南宁 530000)

0 引言

脑出血（Intracerebral hemorrhage,ICH）是最致命的疾病之一，多发于有高血压、糖尿病、心力衰竭、肥胖者、长期吸烟饮酒人群及颅内动脉畸形者[1]，且在发病后可能存在继续出血倾向，病情恶化概率高，住院病死率约为40%，出院1年后，约有75%的患者仍遗留有严重的神经功能缺损[2]。随着研究学者们对脑出血的探讨不断深入，基于如何提升脑出血患者的预后及生存质量的话题，逐渐成为人们重视的热点。低温治疗是一种以物理或药物方法将患者的体温降低到预期水平而达到治疗疾病目的的方法，根据治疗温度的不同，分为深低温治疗、低温治疗、亚低温治疗等，其中亚低温治疗被应用于神经外科临床领域，该方法将机体体温降至32℃～35℃的范围，在通过长期临床观察后，亚低温治疗能保护血脑屏障、降低脑氧耗量、减轻脑水肿、降低颅内压，抑制内源性有害因子生成以及释放等，进而保护脑细胞，减少神经功能损害，可能是降低患者致残率、死亡率，提高患者预后的有效措施之一，本文对近年来脑出血后亚低温治疗的相关研究作一综述。

1 亚低温治疗的优势

ICH是脑卒中中死亡率最高的亚型，其预后与病变部位、血肿体积、基础疾病等因素相关，例如ICH出血量较大或发生在重要中枢时，可能诱发脑疝甚至直接威胁生命。有研究表明，血肿体积是脑出血死亡的重要可干预因素[3]，在ICH后7小时内进行手术干预，对神经功能损害轻，术后脑机能恢复好[4,5]。因此治疗措施及治疗时间亦是一种与ICH预后相关的可控因素。而患者来院经途、接受影像学检查、报告周转、与患者家属沟通以及手术准备等因素所致的耗时可能导致超过最佳手术介入的黄金时间，此时早期的干预治疗相当重要。

在治疗方法中，ICH患者的辅助治疗也不可或缺。亚低温治疗是国内外专家认可的有效辅助治疗方式，能有效减轻脑血肿，保护血脑屏障，降低脑耗氧量，改善远期预后。在临床上较多使用亚低温治疗仪实现亚低温治疗，即俗称的降温毯、冰帽冰毯，对病情较重、有难以控制的中枢性高热患者也可联合使用冬眠合剂来达到亚低温治疗。且亚低温治疗仪相对操作简便，医疗支出费用适宜，是简便且经济的一种辅助治疗方式，但目前其作用机制仍处于研究阶段，下文将对部分作用机制进行阐述。

2 亚低温对脑组织的保护机理

2.1 亚低温对血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）的保护

BBB主要由两部分组成：一是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，二是指由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。它对中枢神经系统的保护非常严苛，主要通过物质的脂溶性、亲水性、与血浆蛋白结合度以及载体系统进行筛选，并将大脑内产生的代谢物和神经毒物排出屏障外与脑组织分隔开。经牟善茂[6]等人研究表明，亚低温治疗可以有效保护BBB的通透性，改善预后。当ICH病情中的BBB通透性得到保障时，炎症因子便能有效被阻挡在BBB外，从而减缓中枢神经系统被ICH产生的炎症因子进一步损害。而在确认亚低温治疗对BBB的保护作用之后，关于亚低温治疗时间窗的选择也尤为重要，有学者通过测定神经功能、脑水肿程度、BBB功能，得出结论是损伤后6-12小时开始使用亚低温治疗对神经系统更具有保护意义[7]。

虽然ICH后BBB受到影响是不可避免的，但科学性地选择时间窗使用亚低温治疗，可保护BBB的完整性，减少炎症反应，为脑细胞继续提供安全的外环境，有效延缓神经细胞受损。目前，关于亚低温的研究大部分是建立在动物实验上，对BBB的影响以及时间窗的选择，仍需要通过更多临床疗效观察和机制研究。

2.2 亚低温对脑耗氧量的影响

当ICH发生后，血肿周围部分脑组织往往会因为供给血管受压迫引起血供不足，从而导致缺氧性脑病。在缺氧环境下，乳酸水平会快速上升，严重者则会导致酸中毒，并加重细胞水肿以及死亡，与此同时细胞Na+-K+-A TP酶活性降低，细胞内N a+沉积，使致细胞内外环境稳定失去平衡，细胞功能受损。另外有研究发现，脑损伤后缺氧诱导因子（hyp oxiaind uciblefactor-1，HIF-1）表达也会增高，其亚基HIF-1a参与了低氧细胞编码糖酵解酶基因的协同转录激活[8]，HIF-1a通过调控多个下游基因的表达来增强细胞对缺氧环境适应能力，这些基因表达后能促进新生血管、红细胞的生成，调节机体能量代谢，对细胞的存活、凋亡发挥作用[9]。然而脑细胞一旦因缺氧而受到严重损伤，其中的HIF-1a调节也会受到不利影响。田竺[10]等研究发现，亚低温在正常氧条件下对神经元没有明显的副作用，并且能够在缺氧环境中显著拮抗HIF-1a蛋白的泛素降解，从而使HIF-1a在自身神经元中持续高表达，发挥脑神经组织保护作用。彭羽[11]等研究发现压低温能诱导HIF-1a m RNA的活性，可促进新生血管形成，降低脑细胞氧耗、能量代谢速度,减缓脑组织乳酸代谢。

除了通过体外物理方法外，依靠药物治疗亦可起到治疗的作用。在治疗方面的新研究中显示，低氧使细胞产生的硫化氢对线粒体功能有抑制作用，因此使用药物清除硫化物以提升脑细胞对缺氧环境的耐受力，维持缺氧时脑细胞线粒体呼吸[12]。无论是亚低温等其他物理方法还是药物治疗，降低耗氧量，增强损伤脑组织供血、供氧能力，维持内环境稳定等都至关重要，在脑缺氧的治疗中应综合体格检查、影像学检查、血清标志物结果等多种检查结果加以分析，多种治疗方式相互配合，选取最优治疗方式[13]。

2.3 亚低温对脑水肿的影响

2.3.1 脑水肿是ICH后伴发的主要症状之一，既影响局部神经功能，也会导致颅内压（Intracranial pressure，ICP）升高，甚至诱发脑疝。脑水肿在伤后4-6小时即可出现，2-3天是血管源性脑水肿的高发时期，在解除病因后一周左右逐渐消退[14]。发生脑水肿的直接原因是毛细血管通透性破坏，血管内皮细胞受损，并使氧自由基含量明显上升[15]。患者发生ICH后应尽快降低ICP，减轻脑水肿，以避免引起脑疝等不良后果，促进神经功能恢复[16]。而早期使用亚低温，即可降低脑组织代谢，减少脑细胞耗氧量，从而延缓和减轻脑水肿的程度。动物研究证实，采取亚低温措施可以抑制大鼠颅脑损伤后脑组织细胞粘附因子（cell ad hesion m olecu le,CAM）与水通道蛋白（Aquaporin4，AQP-4）表达，这两种因子可以对钙信号系统激活产生抑制并降低脑水肿程度，从发挥对脑细胞的保护作用[17]。同时，亚低温维持治疗时间、复温时间也和脑水肿程度成相关性，有临床试验证明：不同的复温速度对于重症颅脑外伤患者的治疗效果存在一定差异，用相对较慢的速度复温比快速复温更能改善患者脑部血流、减轻脑部水肿程度，并在远期提高患者的生活质量[18]。遗憾的是目前国内在亚低温复温的临床研究较少，没有更多可参考数据。

2.3.2 在减轻患者脑水肿的治疗中，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）作为体内至关重要的血压、水、电解质平衡系统，对ICH发生后的脑血管也发挥着重要作用。研究发现大脑中也有相对特异的RAS，这种脑特异性RAS主要通过四种血管紧张素受体亚型（AT1R，AT2R，Masr，AT4R）在脑内维持水、电解质的动态平衡，并且这些受体亚型之间具有拮抗作用：能促进血管收缩、增殖，并能促进炎症反应和氧化应激；AT2R和Masr能对AT1R的作用产生抵抗，AT4R在多巴胺和乙酰胆碱释放中发挥重要作用[19]。发生ICH后，AT1R会被大量激活，破坏BBB，并引起脑内血压、颅压同时升高，脑水肿程度也会随之加重[20]。血管紧张素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）是由RAS控制的最强血管收缩因子，经过亚低温治疗的ICH患者血液中肾素、AngⅡ水平下降明显加快，其脑水肿的发生发展也得到了减轻和延缓[21]。

2.4 亚低温对炎症因子的影响

根据现有研究结果，ICH后各个阶段的病理生理改变都或多或少有炎症因子的参与，炎症反应被过度激活会导致脑细胞坏死、BBB破坏、产生更严重脑水肿，从而影响患者预后，甚至威胁生命[22]。ICH引发血肿周围组织炎症因子过度表达，其中包括中性粒细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞在内的炎症细胞浸润、活化增加，从而损伤脑细胞。其中，最常见的就是IL-1β，IL-6，IL-8以及TNF-α等炎症因子，这些炎症因子在ICH中表达量显著增加[23,24]。TNF-α由单核巨噬细胞活化后分泌，对脑组织有损伤作用；IL-6和IL-8是重要的内源性趋化因子，能在局部促进炎症因子的聚集，并使炎症反应程度被放大[25]。

有学者在试验中表明，亚低温组IL-6、IL-1β和TNF-α表达量明显比常温组的含量降低，这证明了亚低温对脑出血后炎症因子的表达有抑制作用，并有效保护了脑细胞[11]。在模拟脑出血手术治疗后的实验中，亚低温治疗使金属蛋白酶9 (matrix metalopeptidase 9,MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metaloproteinases1,TIMP-1)的激活量产生显著差异，常温组中MMP-9在脑出血后第3天显著升高，亚低温组中MMP-9则是显著降低[24]。可见，压低温治疗可通过调节上诉两种酶系的相互拮抗，达到动态平衡来维持BBB基底膜的完整性，并有维持神经系统发挥正常功能的作用。在临床上，又有研究者对大型去骨瓣减压患者联合亚低温治疗的效果进行对照试验，发现亚低温治疗在术后不仅减慢了脑组织的代谢，同样也使血清中的TNF-α、IL-6、IL-8的含量少于对照组[26]，该结论也证实：不仅在发生ICH后，手术后及时应用亚低温治疗同样能有效保护神经功能，降低炎症反应。

3 总结

亚低温治疗ICH的主要目的是防止脑组织受到进一步损害，可有效维持患者BBB稳定，减缓脑细胞代谢速度，降低耗氧量，减轻脑水肿，并显著抑制炎症因子的产生及释放，其在ICH早期的治疗中值得被推广。然而面对不同情型下的治疗，亚低温的使用仍存在细节有待深入阐明，例如治疗时间、目标温度、复温方案、适当的治疗标志物，以及联合其他治疗方法是否可起到更好的神经保护效果，进而科学化地指导亚低温的临床实施与操作，改善患者预后。

同时，随着细胞自噬理论、神经细胞铁死亡等新型脑细胞损伤机制的提出，亚低温治疗又能产生哪些影响，通过什么路径、机制影响脑出血预后，这些需要进行更深入且全面的研究，为临床救治提供新思路，这对改善ICH患者的康复和生活质量具有重大意义。