中西医治疗强直性脊柱炎的研究进展

王睿尧 康武林,2 秦鹏俊 熊慧敏

(1 陕西中医药大学，咸阳，712046； 2 陕西中医药大学附属医院，咸阳，712046； 3 商洛市中医院，商洛，726099； 4 安康学院医学院，安康，725099)

强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，也称为脊柱性关节炎或血清阴性脊柱关节病[1]。发病人群以20～30岁的青壮年为主[2]，其临床表现包括腰背疼痛、晨僵、进行性骨性强直等，其晚期症状可发展为脊柱强直、畸形或者终身残疾，严重影响患者的生命质量。因此，积极寻找AS的发病机制及新的治疗方法，提高AS患者的生命质量，成为了AS临床诊疗需要探讨的重要课题。本文将近年来AS发病机制及治疗的最新研究进展进行综述，希望能够为AS的临床诊治提供新思路。

1 AS的发病机制

1.1 中医学对AS病因病机的认识 古代医家并未提出AS这一病名，而是根据大致的临床表现将其归属于“大偻”“尪痹”“腰痛”等范畴，将所有的骨关节疼痛归纳到了一起，这可能包括了各类骨关节疾病，如骨性关节炎、类风湿性关节炎、AS等。

现代医家应用相关诊疗设备，对AS有明确的诊断，并对其发病过程有新的认识。现代医家焦树德教授于1981年正式提出“尪痹理论”，认为此类痹症比一般的风寒湿痹更为复杂。路志正教授于1989年出版了《痹症论治学》，书中将AS称为“龟背风”。1994年，阎小萍教授正式提出AS主要是因肾督阳气不足，外邪侵袭肾督而发病，将其归为“尪痹”肾虚督寒证中[3]。2004年，焦树德教授明确把AS称为“大偻”，认为其病机是肾阳虚为本、外邪侵袭为标，并将该病分为肾虚寒盛证、肾虚标热轻证、肾虚标热重证、肾虚督寒证4种证型[4]。2009年，鲁贤昌教授将AS的病因病机归纳为正气不足，风、寒、湿等外邪侵袭人体而发病，认为本病有风、寒、湿、疲、虚5个特点，而久病必虚，久病必伤肾[5]。“尪痹”“龟背风”“大偻”都是AS的中晚期表现，随着社会的进步和科技的发展，中医学对于AS病因病机的认识逐步加深。

AS的病程长，迁延难愈，但随着对AS的不断认识，现代医学对AS的诊断可以提升至早期，甚至超早期。2016年，李堪印教授根据AS不同的发病时期，将其分为阴虚与阳虚型，阴虚型为发病早期或超早期，患者免疫功能亢进，由于阴液亏损，不能制阳引起一系列病理变化及证候；阳虚为发病中期或中晚期，患者免疫功能低下，因阳气不足而发病[6]。李堪印教授针对不同发病阶段的AS患者进行治疗。综上所述，传统中医认为AS的发病之本在于肾或与肾有关，其根本在于肾气不足，正气受损，外邪侵袭人体而发病。随着社会的进步及科技的发展，现代医学对AS病因病机的认识越来越多，对于本病的诊断提前，治疗也不是单纯地从肾论治。

1.2 现代医学对AS发病机制的认识 AS是以中轴骨关节炎症和肌腱附着点炎为主要特点的慢性炎症性疾病，其主要病理学特征包括肌腱和韧带附着在骨(腱)上的炎症[7]。其发病机制目前尚不清楚，但有研究表明AS的发病存在肠骨通路，白细胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)、IL-23被认为与其炎症有关[8]。临床研究表明，5%～10%的AS患者被临床诊断为炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)，70%以上的AS患者有亚临床肠炎[9]，说明AS的发生与肠道系统关系密切。DeLay等[8]采用HLA(人白细胞抗原)-B27转基因大鼠研究AS与肠道菌群的关系发现，与野生型大鼠比较，HLA-B27转基因大鼠的肠道微生物区系发生了改变，IL-17和IL-23在结肠组织中的表达增加，在小鼠中也是如此。那么为什么会出现这种变化呢？Mielants等[9]进一步研究发现α-防御素通过调节肠道微生物区系中的共生成分，导致IL-17固有层T淋巴细胞的数量减少，而微生物区系可能影响IL-17的产生淋巴细胞活化。Tseng等[10]采用蛋白聚糖诱发AS(Proteoglycan-induced Spondyliti，PGISp)小鼠模型的研究结果发现，IL-23诱发的炎症反应是AS骨再生的重要原因，此外还发现炎症导致椎间盘破坏，并为轴性疾病的进展提供前提条件。综上所述，IL-23/IL-17与AS的发病关系密切，深入研究IL-23/IL-17通路可能为AS患者的临床治疗及药物选择提供新思路。

2 AS的治疗

2.1 AS的中医治疗

现代名老中医对于AS都有独到的经验，有分期治疗者，有强调辨证论治分型治疗者，有针药结合治疗等。现将现代名老医家及相关医家对此病的治疗作一综述。

2.1.1 分期治疗 冯兴华教授认为本病的病机特点为本虚标实，将AS分为活动期和稳定期，活动期祛邪为主，清利湿热，方用四妙丸加减；稳定期扶正为主，补肾活血，方用青娥丸加减[11]。李堪印教授针对不同发病阶段的AS患者来进行治疗，认为该病早期为“筋痹”，病位在肝，本阶段多用芍药甘草汤来进行治疗，以养阴柔肝，缓急止痛，并在此方的基础上加用活血行气的药物，如川牛膝、赤芍、延胡索以增强活血通脉的作用；中期为“骨痹”，病位在肝肾，此阶段多用活血化瘀的药物配合虫类药来进行治疗，以活血通络止痛；后期为“骨痿”，病位在肾，对于此阶段的AS患者，在中期的基础上多配伍补益正气的药物来治疗，如黄芪、龟甲胶、鹿角胶等扶助正气，调和阴阳，增强人体免疫力[12]。

2.1.2 辨证分型治疗 有研究认为湿热、风寒为AS的重要致病因素，故将AS分为湿热痹阻型、寒热错杂型、肝肾亏虚型。湿热痹阻型宜清热化湿，通络止痛；寒热错杂型宜寒温并用，祛风除湿；肝肾亏虚型宜补益肝肾[13]。何羿婷教授收集了139例AS的患者，将患者的不同症状与各类中药进行关联分析，将本病分为6型[14]。1)肝血失养型：治以补益肝肾，恢复肝的疏泄和藏血功能。用药规律为补骨脂、骨碎补、续断、杜仲等。2)脾虚湿藴型：治以健脾化湿，利水渗湿。用药规律为白术、黄芪、茯苓、五指毛桃等。3)湿邪痹阻型：何教授根据药物与症状的关联结果，发现AS患者合并颈、胸、腰骶、腰背、足跟、膝关节疼痛时，多因湿邪痹阻所致，治以补气健脾。用药规律为黄芪、白术、苍术、藿香等。4)痰瘀阻络型：治以化痰祛瘀通络。用药规律为僵蚕、制南星、姜黄、莪术等。5)气血亏虚型：治以补益气血。用药规律为黄芪、当归、白术、鸡血藤等。6)寒邪痹阻型：治以温经养血。用药规律为附子、干姜、鸡血藤等。

2.1.3 针灸治疗 针灸疗法在我国由来已久，具备临床效果好、操作简单、安全性高等特点，因此被广泛用于临床多种疾病的治疗及预后康复。针灸疗法在AS中的运用也十分广泛。吴佳和梁翼[15]在中药治疗的基础上针刺申脉、照海二穴治疗，在治疗结束后进行随访，发现针刺观察组随访结果优于单纯西药对照组。朱巍[16]治疗AS的方案也为针刺配合中药内服，针刺穴位选取阳陵泉、照海、阿是穴等，均能够明显改善预后，疗效可观。此外，银质针导热疗法可以松解患者局部的肌肉痉挛，增强局部组织的血流量，从而减轻病变组织的炎症细胞浸润，在治疗本病上疗效确切[17]。

隔姜火龙灸在治疗AS中最具代表性，火龙灸源于《黄帝内经》，经过我国众多医家的探索改良，最终孕育而成。火龙灸沿着督脉的方向走行，温补整条经脉的阳气，在患者腰背部形似一条火龙，故名为火龙灸。顾敏洁[18]采用火龙灸治疗AS患者，发现经火龙灸治疗的患者，症状明显减轻，腰椎活动度显著增强。陈少敬等[19]采用柳氮磺吡啶配合非甾体抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs)联合隔姜火龙灸治疗AS患者，发现患者疼痛明显减轻，关节活动范围增大，症状较治疗前有显著改善。

综上所述，中医治疗AS有独特的疗效，现代医家们对于AS的治疗，有强调分期治疗者，有强调辨证论治分型治疗，有针灸治疗者。在上述的治疗方案中，皆不是单纯地从肾论治。但目前国内尚缺乏统一的AS中医分型，分期标准等，给中医治疗本病的进一步发展带来了一些困难，阻碍了中医治法大范围的推广和应用。

2.2 现代医学对于AS的治疗 AS的治疗是现代医学的一大难题，由于其发病机制不清[20]，治疗方案仅停留在控制症状并改善病情，目前临床上常用的治疗方法包括药物治疗、手术治疗等，而药物治疗的运用最为广泛，将传统的改变病情抗风湿药物(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs，DMARDs)与NSAIDs联合应用，延缓AS患者的病情进展。但这2种药物长期使用会影响患者的肝肾及胃肠功能，不宜长期服用。因此，寻找AS的最优治疗方案成为了临床医师密切关注的问题。在诸多的研究成果中，肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)抑制剂，IL-17拮抗剂苏金单抗，以及IL-12/23拮抗剂优特克单抗在治疗AS中呈现出一定优势，优于传统的治疗方案，为AS的治疗提供了新的选择。

2.2.1 TNF抑制剂 AS发病机制的研究存在多种学说[20-21]，其中炎症学说的研究最为广泛，临床医师在大量的临床研究中发现，在AS患者发病早期，骶髂关节会出现大量的单核细胞炎症细胞浸润，血清中TNF-α的m-RNA表达显著升高，而TNF-α抑制剂能抑制AS患者血清中TNF-α的高表达，减轻骶髂关节的炎症细胞浸润，改善了AS患者的症状[22-23]。此外，随着对TNF-α抑制剂认识的不断深入，在DMARDs与NSAIDs治疗AS效果欠佳时，TNF-α抑制剂作为首选药物应用于急性活动期AS的临床治疗[24-25]。虽然TNF-α抑制剂治疗AS的临床应用十分广泛，但近期的临床研究表明，TNF-α抑制剂在2年的时间里无法阻止AS患者发病的影像学进展[24-25]。此外还有证据表明，部分患者在接受TNF-α抑制剂治疗后，出现了严重的不良反应，这些不良反应需要得到医师和患者的高度关注，如感染、恶性肿瘤、血液系统疾病、神经系统疾病及充血性心力衰竭等[26]。

2.2.2 苏金单抗 IL-17A是IL-17家族成员，属于促炎症介质，主要由CD4+辅助性T细胞(Th17)产生。Patel等[27]临床研究表明，AS患者血清中IL-17的表达显著升高，学者们进一步探讨IL-17在AS发病中的作用，发现抑制IL-17的分泌能够减轻AS患者的临床症状，延缓病情进展。因此，IL-17抑制剂可能成为AS治疗的潜在靶点。苏金单抗是免疫球蛋白IgG亚型的单克隆抗体，它选择性地与IL-17A结合，抑制其与IL-17受体的相互作用，从而抑制促炎症介质和趋化因子的释放，其作为IL-17抑制剂，已被用于临床AS患者的治疗[27-28]。Baraliakos等[29]的临床研究中，选取30例符合1984年纽约标准的AS患者进行研究，并随机分为对照组和观察组，观察组患者接受苏金单抗20 mg/kg治疗，对照组接受同等剂量的安慰剂治疗，并且每隔3周静脉注射1次，持续28周，发现观察组AS患者注射2次苏金单抗治疗后，MRI所观察到的脊柱炎症明显减轻。为了评估苏金单抗的长期影响，Baeton等[30]进行了大样本临床研究，将AS患者随机分为苏金单抗观察组和安慰剂组，苏金单抗组于0、2和4周3个时间点接受10 mg/kg剂量的苏金单抗静脉输注。随后从第8周开始每4周皮下注射苏金单抗150 mg(75 mg)，共持续16周。而安慰剂组始终保持与苏金单抗组同等剂量进行对照。在第16周时，接受75 mg苏金单抗组患者的ASAS20、ASAS40的应答率明显高于接受安慰剂组的患者。而在治疗结束后，AS患者的影像学指标与血清学指标明显减轻。第2个Ⅲ期临床试验随即开展[31]。第2个Ⅲ期临床试验长达5年，从完成试验的219例患者中进行随机分组。在长达5年的研究期间，AS患者对苏金单抗的耐受性良好，无明显不良反应。由此可见，苏金单抗在对AS治疗的长期使用中具有良好的效果，值得推广。

2.2.3 优特克单抗 优特克单抗是一种完全人源化的抗IL-12/23 p40亚基的单克隆抗体，IL-23是IL-12细胞因子家族的新成员，与IL-12有一个共同的P40亚单位，并能够促进Th17等炎症介质的分泌，而Th17的分化和活化会导致免疫激活和慢性炎症的发生[32]。有学者研究发现，AS患者体内的IL-23水平与外周血单核细胞中的Th17数量正相关[33]，提示IL-23/Th17免疫轴可能代表了AS的一个很重要的治疗靶点。优特克单抗可以高度亲和IL-12和IL-23的P40亚单位，有效地降低AS患者的IL-12和IL-23水平，减少Th17等炎症介质的分泌，进而降低Th17介导炎症反应的能力，从而达到治疗的作用。Poddubnyy等[34]将20例活动期AS患者在第4周、第16周皮下注射优特克单抗90 mg。第16周后，患者继续进行12周的随访，直到第28周。在第24周时，65%的AS患者达到了ASAS40的应答率，75%的患者达到了ASAS20的应答率。在治疗期间，患者血清C反应蛋白水平和MRI所检测到的骶髂关节炎症都明显改善，NSAIDs的摄入量也显著减少。Kavanaugh等[35]临床研究表明：优特克单抗组相比于安慰剂组的Bath强直性脊柱炎病情活动指数评分高达5倍(P<0.001)，提示优特克单抗能够有效地治疗AS，使病情缓解进入稳定期。优特克单抗是一种新型生物制剂，能够有效降低AS患者临床症状及生物学、影像学炎症指标，而且耐受性较强，因此极有可能成为下一种广泛应用于AS治疗的生物制剂，但还需要大量的研究来肯定其作用。

3 讨论

AS作为一项医学难题，其难治性已经得到了公认。该病严重影响患者的生命质量，并给患者家庭带来了沉重的经济负担。目前为止，对于活动期AS的治疗，NSAIDs和TNF-α抑制剂是首选药物，但是其不良反应也不容忽视。这些药物在大部分患者中能起到一定的作用，然而也有部分患者疗效不好，预后不佳。目前研究表明优特克单抗对其他类型的自身免疫性疾病也有效，如克罗恩病等[36]，极有可能成为下一种广泛应用于AS治疗的生物制剂，但还需要大量的研究来肯定其作用。而苏金单抗，作为一种新型的靶向生物制剂，已经被批准用于治疗对于NSAIDs等传统药物疗效不佳的成年患者，很有可能广泛应用于AS的临床治疗。此外，中医对AS的认识及治疗也在不断地发展与进步，并且取得了一定的临床效果。其不良反应小，效果佳，但是也存在一定的局限性，缺乏大量样本的随机对照试验研究，使循证医学证据相对不足，阻碍了其大范围的推广和应用。随着大量相关性研究的深入，AS的治疗方案能够不断增多，使AS的临床治疗迈入新阶段。