中医药调控JAK2-STAT3信号通路治疗阿尔茨海默病研究进展

毕淑月，张立娟，管秀菊，侯翰如，李明襄，王康锋

(1.山东中医药大学,山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院脑病三科，山东 济南 250014)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是进行性神经退行性疾病，临床可见认知功能障碍、记忆力减退、精神行为异常等表现[1-2]。AD的发病机制复杂，Aβ的沉积、氧化应激和炎性损伤所致老年斑形成、突触功能障碍及细胞凋亡等是AD发病的重要环节，多种细胞因子及信号通路的激活在AD的发生发展过程发挥重要作用。JAK2-STAT3信号通路是众多细胞因子发挥生物学作用的重要信号传导途径，在多种神经系统疾病的进展中均可见此信号通路的介导。实验研究表明，通过激活JAK2-STAT3信号通路可以降低AD发病过程中的Aβ神经毒性、抑制神经炎症反应、抗神经细胞凋亡以及改善认知功能，进而治疗AD。本文总结近年来中医药通过调控JAK2-STAT3信号通路治疗AD的研究，为中医药治疗AD提供参考。

1 JAK2-STAT3信号通路研究进展

酪氨酸激酶-信号转导子与转录激活子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT)信号通路最早在干扰素的研究中被发现，由负责接收信号的受体酪氨酸激酶、负责转导信号的JAK和负责产生效应的STAT组成，该通路介导多种细胞因子和生长因子在细胞中的信号传递，参与了包括细胞生长、细胞分化、细胞凋亡、免疫代谢调节等多种生物学过程。已有研究证实JAK-STAT信号通路的激活可影响多种疾病，如肿瘤、白血病以及炎性疾病等[3]。近年来，国内文献报道了多种中药通过调控JAK-STAT信号通路干预肿瘤、呼吸系统、心血管系统疾病的研究。

JAK-STAT信号通路在癫痫、脑缺血、脑肿瘤、帕金森病、AD等神经系统疾病中扮演着重要的角色。已有研究证实JAK-STAT信号通路异常是AD的病因之一。目前，已发现4个JAK蛋白家族成员，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，7个STAT蛋白家族成员，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6[4]。JAK2、STAT3蛋白在大脑神经胶质细胞以及海马神经元中均有所表达[5]，JAK2-STAT3主要在脑组织表达，可影响神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞的凋亡、增殖和分化，从而保护神经元，减轻炎症反应，促进神经功能重塑，修复损伤的脑组织等[6]。

2 JAK2-STAT3信号通路参与AD的作用机制

2.1 JAK2-STAT3信号通路与Aβ的异常表达 AD发病机制中Aβ起关键作用。Aβ是经过β-淀粉样前体蛋白的水解酶降解而来，一般情况下，Aβ生成与降解保持平衡状态。当多种病理因素导致Aβ生成过多而不能被及时清除时，Aβ聚集沉积在脑组织中形成淀粉样斑块，即老年斑。此外，Aβ通过诱导神经细胞引起氧化应激，进而诱导神经元凋亡。郭秀美[7]研究表明，STAT3作为重要的下游核转录因子，在AD小鼠脑内表达升高，通过抑制STAT3的激活能明显改善由Aβ诱导的神经元凋亡。另外，TYK2作用于STAT3的上游，也可通过抑制STAT3的表达，显著降低由Aβ所诱导的神经元凋亡[8]。

Aβ聚集可以激活胶质细胞中具有致病性的JAK2-STAT3信号通路，导致脑内星形胶质细胞的增殖和突触功能障碍[9]。此外，JAK2-STAT3信号通路是由脑神经肽介导的神经保护活性的主要传感器，海马神经元中JAK2-STAT3信号通路的Aβ依赖性失活可通过突触前后的机制导致胆碱能功能的障碍，进而可导致与AD相关的记忆障碍[10]。

2.2 JAK2-STAT3信号通路对于Tau蛋白的调节作用 Tau蛋白是一种结构微管相关蛋白，具有促进微管蛋白形成、维持微管蛋白稳定、维持轴突正常运输的作用。Aβ斑块可引起Tau蛋白过度磷酸化[11]，导致Tau蛋白自我聚集形成可溶性的Tau聚集体，这些聚集体进一步组装形成双螺旋纤维，最终导致神经原纤维缠结[12]。异常聚集的Tau蛋白可干扰细胞内的轴突转运，导致轴突转运功能发生障碍，诱发并产生突触毒性，造成神经元的变性损伤，最终导致AD的发生。李晓光[13]研究发现，JAK2的活化可介导hTau蛋白诱发STAT1的异常激活，酪氨酸701位点的磷酸化水平升高，导致突触功能障碍。同样，hTau蛋白能够直接或间接诱导小胶质细胞的激活，促炎因子IL-1和IL-6的表达升高，从而影响AD的进展。

2.3 JAK2-STAT3信号通路参与AD的炎症反应 既往研究已证实，过度活化的小胶质细胞与神经炎症反应已经成为AD发病的重要因素。当AD脑损伤发生时，可释放大量炎性细胞因子，这些细胞因子需通过细胞因子受体超家族的细胞内信号传导发挥自身的效应，其中主要的细胞内信号蛋白为JAK和STAT家族。STAT3同样是参与促炎因子释放的重要转录因子[14]。大脑中的小胶质细胞作为一种巨噬细胞，具有极其重要的生理功能。在AD各种病理因素刺激下，小胶质细胞被激活为M1型和M2型两种极化状态[15]。其中，M1型状态下的小胶质细胞可以通过表达JAK2诱导神经炎症，分泌多种促炎因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、趋化因子以及活性氧和氮物种等，加快炎症反应，损伤神经元。实验证实，JAK2-STAT3通路磷酸化的下调，可显著减少小胶质细胞M1型状态下分泌的促炎因子TNF-α、IL-1β，同时可以促进小胶质细胞极化为M2型状态，从而减轻神经炎症反应[16]。另有研究报道，AD的神经炎症大多伴随着IL-6的高表达，并且由IL-6激活的JAK-STAT通路也是调节神经祖细胞(NPC)分化为胶质细胞还是神经元的中心环节[17]。IL-6可以通过激活JAK2信号通路，刺激下游活化状态的P-STAT3形成二聚体，进而促使NPC分化为胶质细胞，产生炎症反应。

由脑内小胶质细胞独特表达的Ⅰ型跨膜受体TREM2，同样通过此信号通路参与了AD的神经炎症反应。研究表明，过表达的TREM2可显著降低JAK2和STAT3的磷酸化，促进BV2小胶质细胞向M2型状态极化，并可通过JAK2-STAT3信号通路减轻小胶质细胞M1型炎症反应，减少促炎因子的产生，进而改善神经炎症[18]。

2.4 JAK2-STAT3信号通路与突触功能障碍 AD的显著病理特征为神经元突触的丢失，这与AD患者认知功能下降具有密切关系。JAK2-STAT3信号通路在大脑皮层和海马中均明显高表达。在大脑皮层，树突可通过大量接收兴奋性突触传递的信号，作为长时程增强(LTP)的基础，而LTP和长时程抑制(LTD)是学习和记忆形成的关键。Aβ的聚集所引起的毒性反应会降低活化的P-STAT3的水平，从而导致STAT3的失活，进而降低LTD水平，最终导致AD患者记忆功能的减退。LTD能反映神经元突触的可塑性，并参与了逆向学习的过程[19]。而JAK2-STAT3信号通路参与了长时程抑制的过程，同时对于突触相关蛋白具有调节作用[20]，同样在逆向学习中具有至关重要的作用。此外，脑神经肽是从AD患者枕叶中分离出来的一种具有神经保护作用的短肽，在由其所介导的学习记忆的改善过程中，JAK2-STAT3信号通路发挥重要作用。

2.5 JAK2-STAT3信号通路与胆碱能功能的异常 胆碱能系统功能的异常也是引起AD的重要原因，AD患者脑中乙酰胆碱受体的含量有所降低。有研究显示，在治疗阿尔茨海默病时，胆碱酯酶抑制剂可通过增加特异性烟碱受体亚单位发挥疗效，这大概率和α7nAChR的抗炎效应有密切关系，而α7nAChR的下游信号通路包括JAK2-STAT3信号通路。田密等[21]研究显示，在AD小鼠基底前脑中，STAT3及其活化形式的P-STAT3均有明显的高表达，且呈正相关。推测STAT3的激活和基底前脑中的ACh和nAChR等关系密切，并通过该信号通路的传导对认知功能进行调节，影响AD的进展。

3 中医药通过调控JAK2-STAT3信号通路治疗AD

3.1 中药复方

3.1.1 经典方加减：既往研究表明补阳还五汤具有抗炎作用，王凯华等[22]证实其作用机制与调控JAK2-STAT3信号通路有关。补阳还五汤可降低实验大鼠脑中P-JAK2、P-STAT3的表达水平，减少神经细胞凋亡数量，进而改善实验大鼠神经功能的损伤。酸枣仁汤可通过抑制JAK2-STAT3信号通路减轻APP/PS1小鼠的神经炎症并抑制小胶质细胞，降低APP/PS1转基因小鼠的神经元丢失和突触损伤来缓解认知损伤[23]。张慧等[24]发现，小柴胡汤可抑制JAK2-STAT3通路磷酸化，降低P-JAK2和P-STAT3的表达水平，并可抑制脑组织中促炎因子TNF-α、IL-1β的释放，抑制小胶质细胞发生极化，减轻脑组织中产生的神经炎症反应。经加味温胆汤处理过的实验大鼠，可通过抑制JAK2-STAT3通路的异常活化，使得大脑中JAK2、STAT3蛋白减少，神经细胞凋亡数量也明显下降[25]。

3.1.2 经验方及自拟方：参芪益智颗粒是王永炎院士的经验方，吴倩[26]实验研究表明，在给予实验大鼠参芪益智颗粒后，大鼠海马中JAK2、STAT3基因相对表达明显减少，JAK2、STAT3磷酸化水平也显著降低，此外本方可抑制异常增生的星形胶质细胞，减轻神经炎症反应。崔远武等[27]研究显示，益肾化浊方可降低AD模型已升高的GFAP、STAT3、Smad1基因及蛋白表达，降低AD模型活化的P-STAT3蛋白表达，抑制神经干细胞向星形胶质细胞方向的分化，从而延缓AD的发生发展。塞络通胶囊可减少炎症因子的释放，通过脂笼蛋白2(LCN2)-JAK2-STAT3通路抑制星形胶质细胞增生，进而抑制神经炎症反应[28]。益智醒脑方可降低老年斑附近炎症因子水平，抑制炎症反应，改善AD大鼠学习记忆能力[29]。

3.2 单味中药及其有效成分

3.2.1 皂苷类：人参皂苷Rh1可降低细胞内JAK1、STAT1、STAT3磷酸化水平，通过抑制JAK-STAT通路进一步下调细胞内iNOS表达水平，抑制BV2小胶质细胞的生长，从而减轻炎症反应。此外，人参皂苷能增强突触的可塑性，抑制Aβ的异常代谢和Tau蛋白过度磷酸化[30]。三七皂苷R1可以通过抑制JAK2-STAT3信号通路的表达和活性，抑制Aβ25-35所诱导的神经细胞凋亡，进而改善AD实验小鼠学习与记忆能力[31]。

3.2.2 黄酮及二酮类：黄芩所含的有效成分黄酮类化合物黄芩素能够明显抑制由Aβ25-35诱导的PC12细胞内JAK2、STAT1的磷酸化，抑制JAK2-STAT1信号通路的激活，并抑制下游相关炎性靶蛋白的表达，最终减轻炎症反应[32]。此外，经过黄芩素处理的小鼠脑中Aβ的含量显著下降，表明其具有改善学习记忆障碍的作用。鹰嘴豆中主要的异黄酮单体成分鹰嘴豆芽素A可增强生长激素活化STAT5的水平，在海马神经元细胞中协同发挥神经保护作用，还可通过下调细胞因子信号传导抑制因子SOCS2蛋白表达，进而激活JAK2-STAT5通路[33]。荭草苷可上调小鼠海马区BDNF/TrkB的表达，减少Aβ的沉积，改善AD小鼠学习记忆能力[34]。

3.2.3 水溶性酚酸类：丹参多酚酸能够通过影响JAK2-STAT3信号通路，调节血管生长因子VEGF、Ang-1和Ang-2的水平，从而改善神经功能障碍[35]。

3.2.4 糖类：巴戟甲素可通过降低细胞内Ca2+，抑制细胞损伤，预保护PC12细胞，诱导Aβ25-35，通过降低P-JAK2和P-STAT5的表达，发挥抑制细胞凋亡、保护神经细胞的作用[36]。

3.2.5 木脂素类：五味子乙素可以显著升高BV-2小胶质细胞的存活率，降低与氧化应激密切相关的产物释放量，抑制JAK2-STAT3信号通路的活化[37]。

3.3 其 他 针灸疗法具有与中药相类似的线粒体保护效应，可有效保护线粒体能量代谢，抗氧化应激[38]。刘静等[39]研究表明，针灸治疗可以通过上调SOCS3抑制JAK2和STAT3的活化，从而减轻由Aβ寡聚体所介导的炎症反应，减少炎症因子释放，提高AD模拟大鼠的学习记忆能力。

4 小 结

中医药防治疾病具有多成分、多靶点等独特优势，通过中药配伍或提取中药有效成分防治AD已成为一种趋势，运用针灸等中医特色疗法治疗AD的研究也更加深入。AD患者中的JAK2-STAT3信号通路被异常激活，其JAK2-STAT3磷酸化水平升高，加剧脑组织损伤。已有研究表明，中药复方、单味药有效成分、针灸疗法等可作用于JAK2-STAT3信号通路，其作用机制可能与抑制Aβ的毒性、降低Tau蛋白磷酸化水平、抑制神经炎症反应、增强突触功能、改善认知障碍等密切相关。下调JAK2-STAT3信号通路，发挥其抗炎、抗细胞凋亡、修复神经功能损伤等作用，可能会成为治疗AD的新方向和新靶点。中药有效成分复杂，中药复方的有效成分仍不清晰，确定并提取其有效成分治疗AD需要更深入的研究。直接作用于JAK2-STAT3信号通路治疗AD的中成药研究尚少，其他的中医特色疗法仍需拓展研究。此外，中医药调控JAK2-STAT3治疗AD的实验研究多局限于动物实验，缺乏更加全面的临床试验加以验证。