基于癌毒-态靶理论探讨生物碱类天然药物配伍治疗癌痛

谭 锴，曾普华，郜文辉，张长慧

(1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208;2.湖南省中医药研究院附属医院,湖南 长沙 410006)

癌性疼痛(癌痛)是指由肿瘤或肿瘤治疗所致的疼痛，是患者最惧怕的症状之一，严重影响患者的整体生活质量。目前西医常用世界卫生组织推广的“三阶梯”治疗原则控制癌痛，但不良反应多，难以达到有效控制疼痛的目的[1]。中医治疗癌痛具有安全、有效、多样化的特点，在癌痛止痛方面具备特有的优势。本文基于“癌毒学说”结合“态靶理论”，试探讨生物碱类天然药物治疗癌痛的配伍应用。

1 癌毒-态靶理论

中医认为癌毒的产生，是因为外邪入侵、情志不畅、食纳不节、正气亏虚等所导致，在漫长的累积过程中逐渐使得人体气血阴阳紊乱以及脏腑功能失调，最终导致机体失衡。长期的研究认为肿瘤病机是癌毒与瘀、热、痰、湿等病理因素互相搏结，相互叠加聚合构成，“抗癌解毒、扶正祛邪”为肿瘤的治疗基本原则，临床常用清热解毒、化痰散结、活血化瘀、理气解郁、扶正培本等法[2]。肿瘤临床上均有“瘀”的客观表现，瘀血存在并贯穿于癌症的全过程。研究发现癌毒内蕴为癌痛病机之关键，癌毒滋生于瘀血提供的内环境中，癌毒生成后留滞脏腑经络，进一步损伤和瘀阻气血运化，酿生瘀血，同时癌毒的产生会导致机体功能失调，最终引起正气虚损[3]。受多种因素诱导，癌性疼痛病机以虚瘀毒互结为主，正虚不荣、瘀塞不通，癥积肿块，脉络壅塞，坚固难移，最终导致癌痛。因此益气养血、攻毒解毒、活血化瘀、通络止痛为其治疗原则。

仝小林院士的“态靶”医学理论体系是在临床实践的基础上，有机地综合辨证论治思维与现代医学科技成果，以现代医学诊断的疾病为框架，参照中医思维，全面审视疾病的全过程，对疾病进行分期观察，把握每个时期微环境——“态”，并抓住其核心病机，重新确立主要的证候、治法、处方，力求使用精准的靶方靶药。也就是说，以“病”为纬，以“态”为经，基于“病证结合”的思维模式，了解疾病全程，把握当下之态。通过宏观调态，依靠微观定靶，提高临床治疗的靶向性和精准性，从而实现态靶结合[4]。

近年来，曾普华将癌毒病机与态靶理论相结合，分析中医药对肿瘤-宿主相互作用的系统调节、恢复稳态作用。针对癌毒导致肿瘤-宿主稳态失调，抓住癌痛在各阶段的微环境——“态”之核心病机，实现靶法、靶方、靶药微观调控。以消除癌毒为驱动，统筹态靶为方法，构建“癌毒-态靶”之中西并重防治肿瘤的诊疗体系，实现个体化精准治疗、全程管理，通过调态纠偏，改善患者脏腑功能、气血阴阳失衡的状态，从而达到防治肿瘤与康复的目的。

2 生物碱类天然药物止痛的现代研究概况

生物碱是一类天然且广泛存在于高等植物中的含氮有机化合物，如毛茛科、小檗科、豆科、罂粟科、防己科等，大多数具有显著的生物活性与复杂的环状结构。研究结果表明，多种生物碱具有较好的镇痛作用，例如二萜类生物碱、异喹啉类生物碱、苦参型生物碱等。二萜类生物碱包括高乌甲素、乌头碱、次乌头碱、草乌甲素等，是乌头属的主要活性成分，主要来源于雪上一枝蒿、川乌、草乌、附子、白附子等。异喹啉类生物碱包括汉防己甲素、两面针碱、白屈菜碱、延胡索乙素、小檗碱等，主要来源于粉防己、两面针、白屈菜、夏天无、延胡索、岩黄连等。苦参型生物碱是我国常用中药山豆根、苦参的主要活性成分，主要包括苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等。其他类型生物碱如马钱子中的马钱子碱等[5]。

现在已发现具有止痛作用的生物碱类中药，如花椒、附子、吴茱萸、荜茇、胡椒、辣椒等辛温止痛药；雪上一枝蒿、防己、青风藤、雷公藤、川乌、草乌、钩吻等祛风湿止痛药；浙贝母、川贝母、白附子、洋金花、白屈菜、骆驼蓬等化痰止咳平喘药；延胡索、夏天无、马钱子、益母草、两面针等活血化瘀药；岩黄连、苦参、金不换、山豆根等清热解毒止痛药；飞龙掌血、紫金龙等止血止痛药。上述中药止痛范围广泛，对于炎性疼痛、神经性疼痛、伤害刺激性疼痛等均可发挥镇痛作用。实验研究表明，上述中药主要通过阻滞电压依赖性钠通道、增加中枢神经系统胆碱能功能、拮抗D2多巴胺受体和激动D1多巴胺受体、抑制前列腺素E2、增加GABA能神经系统和降低谷氨酸受体等发挥显著的外周和中枢神经镇痛作用。随着中药现代制备工艺的深入应用，从传统止痛中药提取的苦参碱、乌头碱、延胡索乙素等生物碱均已开发成临床镇痛药物。目前批准上市的生物碱类镇痛制剂主要集中为三类，即口服剂型、注射剂型以及外用剂型。口服剂有片剂、颗粒、胶囊、口服液等，如复方夏天无片、草乌甲素片、元胡止痛胶囊等。注射剂型与外用剂型有汉防己甲素注射液、复方苦参注射液、癌痛宁巴布剂等。针对这些现代制剂，开展了大量制备工艺研究、质量标准研究、稳定性研究、药理研究(包括药效研究，毒理研究)、临床试验等，从而保证产品质量的稳定性与一致性、有效性与安全性。运用高效液相色谱法、反相高效液相色谱法、高效液相色谱-质谱/质谱、毛细管电泳法等方法测定复方苦参注射液中苦参碱、氧化苦参碱等生物碱的含量；通过网络药理学研究元胡止痛胶囊中分子与靶蛋白的相互作用，发现元胡止痛胶囊中的黄连碱、原阿片碱等17个主要活性成分与GluA2、iNOS、AKR1C2等28个靶蛋白相互作用，可以缓解疼痛，减轻外周的疼痛刺激[6]。魏黎等[7]研究报道，针对骨转移癌痛患者，复方苦参注射液联合盐酸羟考酮缓释片组完全缓解率、轻度缓解率、生活质量均高于单用盐酸羟考酮缓释片组。王薇等[8]通过多中心、随机、对照、非劣效性临床研究，证实轻中度癌痛患者在使用第一阶梯、第二阶梯镇痛药物无效或者不耐受情况下，可以选择草乌甲素片镇痛治疗。

3 生物碱类天然药物止痛的临床配伍应用

在癌痛的中医临床实践中，坚持辨病与辨证相结合，全方面考虑癌症的病因、病机、治则与防治肿瘤的宏观环境，审视癌症各阶段的“态”(即微环境)，以证为立法处方的着力点，以消除疼痛为首务和靶标。在癌毒病机理论指导下，针对癌痛“癌毒驱动，正气虚损，痰瘀毒结”的病机，利用生物碱类天然药物现代药理学研究成果的靶向性，确立靶法、靶方，进行靶药配伍，进而确立临床镇痛的中药。在具体治疗癌痛时，中医采取的方法主要有内治法、外治法。内治法包括辨病与辨证相结合，运用经方、验方治疗等。外治法是通过药物贴敷、针灸、涂抹等方式使药物作用于体表部位。

3.1 内治法 中医内治法根据患者疼痛性质，结合全身情况，运用“癌毒-态靶”理论，辨证与辨病相结合。针对虚瘀毒互结，一是通过益气养血，恢复气血阴阳及脏腑功能，以缓解不荣则痛的情况；二是通过活血化瘀，改善瘀血阻滞经络、不通则痛的状态，使气血运行通畅；三是通过攻毒解毒，消除体内毒邪，从而改善体内环境，以阴阳复衡。临床根据上述治法，以缓解、消除癌痛为立方原则，根据药物七情相须相使协同增效或相畏相杀制约减毒，选取性能相反的寒热、攻补等药物配合调节阴阳偏颇、正邪盛衰，确定君臣佐使组方原则，从而筛选药物进行配伍。

复方夏天无片是以夏天无为主药，佐以制草乌、秦艽、麝香、全蝎、蕲蛇、三七、牛膝、羌活、马钱子(制)等中药组成的纯中药制剂，功效有祛风逐湿、舒筋活络、行血止痛、解毒等。夏天无性味苦、微辛、温，归肝经，走行于气分、血分，具有活血通络、行气止痛之用。现代药理研究表明夏天无植物化学成分较为单一，主要是生物碱类成分，其夏天无总生物碱主要有效成分为延胡索乙素和原阿片碱等，原阿片碱含量最高，具有抗肾上腺素、中枢镇痛的效果，延胡索乙素具有活血、解痉、镇痛之功效。方中佐以制草乌、马钱子(制)，前者祛风除湿、温经止痛，后者活血通络、散结消肿、止痛，两者都是大毒之品，利用其毒性以“以毒攻毒”之法猛攻癌邪之毒，协同祛毒增效，遏制癌毒发展。现代药理学认为草乌具有抗炎、镇痛的药理作用，以乌头碱、次乌头碱为首的二萜生物碱是其主要活性成分，其中枢镇痛作用与阻断电压依赖性Na+通道、抑制去甲肾上腺素再摄取密切相关[9]。马钱子中的马钱子碱具有显著的外周和中枢神经镇痛作用。Yu等[10]通过实验发现马钱子碱能显著抑制急性热和机械刺激引起的疼痛，在机制研究中发现阻断钠通道的兴奋性可减轻神经性疼痛，马钱子碱可同时抑制氧化还原反应和氧化还原反应钠通道，从而抑制DRG神经元的兴奋性。Yin等[11]在角叉菜胶致足肿胀实验研究中发现马钱子碱对炎性疼痛的作用机制与抑制前列腺素E2的释放或合成相关。三药配伍，使复方夏天无片具有较强的抗炎、镇痛效果，同时辅以当归、骨碎补、牛膝、蕲蛇、全蝎、三七等中药补益气血、消肿止痛，对轻度癌痛缓解有效率达到89.5%[12]。

元胡止痛方具有行气、活血、止痛的作用，由中药醋延胡索与白芷配伍而成，方中延胡索善治一身上下诸痛，为君药，辛散、苦泄、温通，归肝、脾经，具有活血散瘀、行气止痛之功效。白芷具有解表散寒、祛风止痛、活血排脓等作用，为臣药。两药配伍，属于中药配伍“七情”中“相使”关系，擅于通窍止痛的辛散温通之品白芷，可明显提高延胡索的止痛作用，缓解病情。迄今为止，以延胡索乙素为首的65种生物碱是元胡止痛方的主要活性成分，其中绝大部分生物碱类均来自于延胡索，元胡止痛方以延胡索总生物碱为主要成分，与白芷总香豆素及挥发油类配伍而发挥止痛疗效[13]。同时，在最新实验研究中使用小鼠坐骨神经部分损伤模型，发现延胡索乙素通过激动D1多巴胺受体和拮抗D2多巴胺受体发挥镇痛作用[14]。

张明[15]研究显示复方马钱子胶囊(马钱子、甘草)具有活血通络、散结消肿、攻毒止痛的功效，可明显缓解癌痛。马钱子毒性大，性善通行，功善止痛，从而以毒攻毒、散结化瘀、通络止痛。虽毒性大，但可通过麻油炒制减轻不良反应，并与补益药甘草配伍甘温同用，起到“减毒增效”的效果，不仅有效减轻不良反应，而且有缓急止痛之功。

3.2 外治法 由于晚期癌症患者正气亏虚，不耐攻伐，中医外治法可通过物理方式或药物直接作用于经络、穴位、皮肤、黏膜等达到止痛效果，药力直达癌毒病灶。常用外治方法有中药涂擦、穴位贴敷、针刺疗法、拔火罐法、喷雾法等。久病入络，癌毒驱动，毒瘀互结，不通则痛，脉络脏腑失养，不荣则痛，运用中医内服之药，同时协同特定腧穴和疼痛部位外治，作用刺激于体表腧穴，通经贯络，纠正脏腑阴阳的衰败，促进经络气血的运行，改善肿瘤微环境，起到通络止痛、抗癌解毒、扶正祛邪之功[16]。

中药止痛贴是由制马钱子、延胡索、清风藤等配伍制成的巴布剂，具有活血化瘀、通络止痛之功[17]。方中延胡索、制马钱子共为君药，前者性温，活血止痛力强，后者性寒，擅通络止痛，两药合用，寒温制约，化瘀止痛能力更强，起到主要治疗作用。清风藤具有祛风利湿、活血解毒之功，为臣药，配伍红花、桃仁可助君药活血止痛，佐以冰片、丹参活血化瘀。通过巴布剂经体表缓慢给药，使药物直达毒灶。研究表明，中药止痛贴中起止痛作用的主要是延胡索、马钱子、清风藤中的生物碱成分，其中清风藤主要成分为青藤碱，其可对多种类型的疼痛发挥镇痛作用。Lee等[18]通过福尔马林诱导的小鼠急性炎性疼痛模型研究发现，青藤碱可抑制电压门控钠通道，降低神经元的兴奋性，从而产生外周镇痛作用。Zhu等[19]通过坐骨神经慢性压迫损伤模型观察青藤碱对小鼠的影响，表明青藤碱通过激动GABAA受体对神经性疼痛产生显著的镇痛作用。

癌痛宁巴布剂是以川乌头、莪术为主药，辅以山豆根、蟾皮、麝香等中药制成。川乌味辛、苦，性热，有大毒，具有祛风除湿、温经止痛的功效。山豆根行清热解毒，消肿利咽的功效，为臣药，以助川乌祛邪拔毒。配伍君药莪术行气破血，消积止痛，再佐以麝香、冰片等中药，共奏温经散寒、活血通络、化痰散结、解毒止痛之效。川乌头中的乌头碱、次乌头碱等二萜生物碱与山豆根中的苦参碱、氧化苦参碱，是癌痛宁巴布剂镇痛的主要的活性成分。Yin等[20]采用小鼠扭体试验、甩尾试验和热板试验发现苦参碱通过增加中枢神经系统胆碱能功能发挥镇痛作用，而不是直接作用于阿片受体，且与D2多巴胺受体拮抗作用和儿茶酚胺能系统无关。Liu等[21]通过实验发现，经过氧化苦参碱处理的坐骨神经慢性压迫损伤模型小鼠中GABAARα2表达量增多，同时GAT-1表达降低。结果表明，氧化苦参碱的止痛机制可能与GABA能神经系统有关。

4 小 结

癌痛是影响癌症晚期患者生活质量的主要原因之一。虽然西医通过药物联合介入、放疗联合热疗等方法都对癌痛取得了良好疗效[22-23]，但综合多种情况，药物仍是癌痛治疗的首选方法。

“益气养血、攻毒解毒、活血化瘀、通络止痛”为癌痛的治疗原则。态靶医学基于“病证结合”模式宏观调控癌痛全过程，微观针对核心病机、镇痛机制制定靶方靶药。生物碱作为中草药中重要的有效成分之一，可挖掘其主要的抗肿瘤、镇痛机制。基于癌毒-态靶理论，通过对生物碱类中药协同增效或制约减毒配伍，配合临床试验规范化、系统化、标准化，引进现代制剂学方法和技术控制药物质量，进而研制出有效、安全的镇痛制剂，取得理想的治疗效果，可快速缓解癌症患者的疼痛，提高患者生存质量。目前，对于生物碱镇痛的机制研究越来越多，随着药效学、毒理学、药物代谢动力学等深入研究，生物碱在肿瘤镇痛领域发挥着不可替代的作用，具有广阔的研究和发展前景。