倾向性评分匹配评估益心舒片联合托拉塞米对充血性心力衰竭的疗效

王兆元

目前临床治疗充血性心力衰竭(Congestive heart failure，CHF)以药物为主，包括β受体阻滞剂、利尿剂等[1]。托拉塞米为常用的利尿剂之一，可通过抑制Henle襻的Na+-K+-2Cl-，起到强效利尿作用，进而改善CHF患者左心室舒张功能，广泛应用于CHF的治疗中[2]。但由于部分CHF患者水钠潴留较为严重，需要大剂量用药才能改善心功能，加上利尿剂抵抗的发生，导致患者治疗效果受限，心功能改善并不理想[3]。因此在使用托拉塞米的同时联合其他药物治疗，对改善患者心功能尤为重要。祖国医学认为CHF主因心阴亏损、气行受阻所致，引起水饮、瘀血、痰浊，以致病情迁延难愈，应以益气活血养阴为主治[4]。益心舒片由五味子、黄芪、人参等中药制成，具有活血化瘀、养阴生津之效，可有效扩张冠脉，提高心肌耐缺氧能力[5]。结合益心舒片的特点，考虑将其联合托拉塞米用于CHF患者的治疗中，可进一步提高治疗效果。鉴于此，本研究就益心舒片联合托拉塞米在CHF患者中的治疗效果作以下分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析，收集2018年12月至2021年8月医院接受托拉塞米治疗的95例CHF患者资料纳入对照组；收集同期医院接受益心舒片联合托拉塞米治疗的73例CHF患者资料纳入观察组。诊断标准：西医诊断：CHF符合《内科学(第9版)》[6]中相关诊断；中医诊断：符合“喘症”、“胸壁”范畴[7]，中医证型为气阴两虚血瘀证，主症：喘息、气短、心悸、乏力，次症：口渴咽干、口唇紫暗，舌脉：舌质暗红或紫暗，舌体瘦，脉细数；符合主症、次症各2项，结合舌脉则可诊断为气阴两虚血瘀证。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合上述中西医诊断标准；(2)美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)[8]分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：(1)合并心肌梗死、心脏瓣膜病等其他心血管疾病；(2)合并脑卒中、脑出血等脑血管疾病；(3)合并恶性肿瘤、严重肝肾功能不全；(4)患有流行性出血热、休克等可引起无尿的疾病；(5)对研究药物过敏的患者。

1.3 倾向性评分匹配 用倾向性评分匹配分析2组患者年龄、性别(男、女)、体重指数(body mass index，BMI)、合并症[高血压(收缩压/舒张压≥140/90 mm Hg)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)、高脂血症(总胆固醇≥6.2 mmol/L 或三酰甘油≥2.3 mmol/L)]、NYHA分级(Ⅱ级、Ⅲ级)、疾病类型(左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭)。

1.4 治疗方法 2组患者入院后均嘱其卧床休息，限制水、钠摄入，予以低流量吸氧，积极控制血压、血糖等；同时给予β受体阻滞剂、RAAS抑制剂、正性肌力药治疗，如口服卡托普利(海南益尔药业，生产批号：20180308，规格：12.5 mg)12.5 mg，2～3次/d；口服酒石酸美托洛尔胶囊(山东华鲁制药，生产批号：20180521，规格：25 mg)25 mg/次，2次/d。连续治疗2个月。

1.4.1 对照组：口服托拉塞米片(江苏苏中药业集团股份，生产批号：20180413，规格：10 mg/片)，起始剂量10 mg，1次/d(清晨)，根据患者病情调整剂量，每日不超过200 mg。连续治疗2个月。

1.4.2 观察组：口服益心舒片(江苏康缘药业股份，生产批号：20180125，规格：0.4g/片)2片，3次/d，连续治疗2个月。

1.5 观察指标 (1)治疗前、治疗2个月，参照《中药新药临床指导原则(2002版)》[9]评估患者主症中医证候积分，包括喘息、气短、心悸、乏力，每项根据无症状、轻度症状、中度症状、中度症状依次积分0分、2分、4分、6分。(2)治疗前、治疗2个月，采用U8B型心电多普勒超声检测仪(深圳市科曼医疗设备)测定患者左心射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)；采集患者空腹静脉血5 ml，离心分离10 min，转速4 000 r/min，半径8 cm，采用化学发光法测定血清N末端B型利钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)水平，试剂盒够自湖南辰纳生物科技；在一天中的同一时间对每位患者进行6 min步行试验(6-minute walk test，6MWT)，记录患者步行距离。(3)记录患者头痛眩晕(患者主诉头痛，伴有明显外物或自身旋转感)、恶心呕吐(患者主诉有恶心感，有胃内容物经口呕出)、低血压(测量收缩压<90 mm Hg，舒张压<60 mm Hg)、便秘腹泻(排便发生改变，出现排便次数减少或增多、粪便性状改变)等不良反应。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配结果 倾向性评分匹配前，2组患者年龄、合并高血压、合并糖尿病、NYHA分级比较(P<0.05)；经倾向性评分匹配共配对成功43对，匹配后2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 倾向性评分匹配结果

2.2 中医证候积分比较 治疗2个月，匹配后2组患者主症中医证候积分低于治疗前，观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 匹配后2组中医证候积分比较 n=43,分,M(P25，P75)

2.3 药物不良反应比较 治疗期间匹配后2组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 匹配后2组药物不良反应比较 n=43,例(%)

2.4 心功能指标比较 治疗2个月，匹配后2组患者LVEF、6MWT高于治疗前，NT-proBNP低于治疗前，且观察组LVEF、6MWT高于对照组，NT-proBNP低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 匹配后2组心功能指标比较比较

3 讨论

托拉塞米属于Na+-K+-2Cl-同向转运抑制剂，可减少CHF患者体内Na+、K+、Cl-的重吸收，促进尿钠排泄，进而减少静脉回流，降低心脏前负荷，且其利钠作用也能缓解动脉血管壁张力，减轻心脏后负荷[10]。但部分患者存在利尿剂抵抗，需要加大利尿剂剂量或连续使用以维持利尿、改善心功能的效果，而大量使用托拉塞米会减少有效血容量，引起低血压、电解质紊乱等发生，不利于患者预后[11]。因此在托拉塞米的基础上联合其他药物治疗，对改善患者心功能、改善疾病预后具有重要临床意义。

祖国医学将CHF归于“喘证”、“胸痹”范畴，认为病变在心，涉及肺、脾、肾脏，心阴亏损，日久引起肾阴、肾气亏虚，气虚则血行推动无力，引起血瘀[12]。益心舒片源于生脉散，在五味子、麦冬、人参的基础上，增加了山楂、黄芪、丹参、川芎，具有益气活血、养阴生津之效[13]。结合益心舒片的药理作用，考虑将其联合托拉塞米应用于CHF患者的治疗中，可进一步提高临床疗效。本研究发现，益心舒片联合托拉塞米治疗CHF，可有效减轻患者气喘、心悸等症状。分析原因在于益心舒片中人参味甘，可补气益肺、复脉固脱；黄芪可补气消肿、行滞通痹；五味子可益气生津、收敛固涩；麦冬可养阴生津、润肺除燥，以上为君药；丹参可活血祛瘀；川芎可活血行气；二者为臣药；佐以山楂，山楂味酸、甘，性微温，可行气消瘀、消食健脾；诸药合用，标本兼施，化瘀通脉，益气养阴，胸痹、喘息得以自除[14,15]。

LVEF是评估心脏左心室收缩功能的指标，广泛应用于临床评估心力衰竭病情与预后[16]。NT-proBNP是临床用于评估心功能的重要指标，是在心肌细胞增大时，因心室壁受牵拉而释放至外周血中，其水平升高提示心功能减弱；6MWT主要用于评估CHF患者运动耐量，间接反映患者心脏功能[17]。因此本研究观察了2组患者治疗前后LVEF、NT-proBNP、6MWT，结果发现，益心舒片联合托拉塞米治疗CHF，可显著改善患者心脏功能。分析原因在于，五味子具有β受体阻滞作用，可增强CHF患者心肌收缩力，起到改善血管张力、促进微循环的作用；同时五味子还能增强心肌细胞内代谢酶活性，促进心肌细胞能量代谢，进而为心肌提供营养，改善心脏功能[18]。麦冬具有抗心肌缺血的作用，可增强CHF患者心脏泵血能力，并且能抑制心肌氧自由基的产生，进而修复受损的心肌细胞；此外，麦冬还能修复缺血心肌的线粒体膜、核膜，保护心肌细胞活性，继而改善心脏功能[19]。廖禹程等[19]通过动物研究发现，人参能提高大鼠心肌顺应性，改善心肌收缩、舒张功能，进而增加冠状动脉血供，改善心肌缺血、缺氧。山楂中的山楂聚合黄酮具有抗动脉粥样硬化作用，可减少心肌耗氧量，提高氧利用率，进而改善患者心功能[20]。黄芪可起到强心作用，并且对血管内皮细胞具有保护作用。丹参改善微循环，进而增强患者心脏功能[21]。川芎可为心肌细胞供氧，增强心肌收缩、舒张功能[22]。将益心舒片联合托拉塞米应用于CHF患者，可从不同作用机制改善患者心脏功能，进而提高治疗效果。

最后本研究观察了2组不良反应情况，发现，益心舒片联合托拉塞米治疗CHF未增加不良反应发生率，考虑主要是由于益心舒片为中成药制剂，严格依据药物配伍适应症与禁忌症，毒副作用少，安全性高。但本研究也存在一定局限，如临床观察时间较短，未长期随访患者，观察患者远期预后，此外益心舒片主要适用于气血两虚证CHF患者，虽然疗效显著，但受证型的限制，未来仍需对中成药治疗CHF进行深入研究。

综上所述，益心舒片联合托拉塞米治疗CHF，可显著改善患者心脏功能，降低NT-proBNP水平，疗效显著，且安全性好。