芪参还五胶囊联合经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的临床研究

单永琳,郑 斌,卞伟玉,田雯艳,刘国华,袁春晓,张志前

脑卒中后抑郁是脑卒中后一种常见的并发症,是影响脑卒中病人康复和神经功能恢复的重要原因之一[1]。艾司西酞普兰片是一种5-羟色胺再摄取抑制剂,可通过抑制中枢神经系统神经元对5-羟色胺的再摄取来发挥抗抑郁作用,常用于治疗脑卒中后抑郁,但长期使用容易发生不良反应,其效果仍需要进一步提升[2]。经颅磁刺激可通过磁信号透过病人颅骨,从而对大脑神经产生刺激,可通过调节频率,产生不同的刺激效果来发挥治疗作用,其已被证实可用于治疗抑郁症等精神系统疾病[3]。中医研究表明,脑卒中后抑郁主要以肺脏虚衰为病理基础,又因情志不遂致肺脏功能失常、气机瘀滞、气血阴阳失调而发病,正虚、气虚及痰蕴贯穿疾病始终,临床多表现为气血亏虚型,应以益气活血为治则[4]。芪参还五胶囊由地龙、黄芪、半夏、郁金等多味中药组成,具有补气、化痰、活血之功,常用于治疗脑梗死等神经系统疾病[5]。然而,国内有关芪参还五胶囊联合经颅磁刺激对脑卒中后抑郁病人疗效及神经功能恢复影响的研究较少,鉴于此,本研究选取我院收治的80例脑卒中后抑郁病人进行研究,以期为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年10 月—2020 年10 月河北省沧州中西医结合医院脑病三科收治的80 例脑卒中后抑郁病人为研究对象,以随机数字表法分为对照组与治疗组,每组40 例。对照组,男27 例,女13 例;年龄42～79(59.85±7.61)岁;脑卒中病程(69.71±8.32)d;基础疾病:高血压18 例,糖尿病12 例,冠心病4 例。治疗组,男25 例,女15 例;年龄41～80(60.19±7.72)岁;脑卒中病程(69.54±8.49)d;基础疾病:高血压16 例,糖尿病10 例,冠心病5 例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合脑卒中的诊断标准,且经头颅磁共振成像(MRI)或CT 确诊[6];②符合《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》中脑卒中后抑郁的诊断标准[7],且蒙哥马利抑郁评定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale,MADRS)≥12 分[8];③符合脑卒中后抑郁的中医诊断标准[9],且均为气血亏虚型;④年龄＞18岁;⑤病程52～87d;⑥均签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①肝肾功能不全者;②有家族或个人精神病、抑郁症、癫痫病史;③认知障碍者;④近14 d内使用抗抑郁药物治疗者;⑤颅内感染者;⑥体内植入特殊装置或有金属异物者;⑦合并恶性肿瘤者;⑧沟通障碍者;⑨脑出血急性期。

1.3 治疗方法 入院后,两组均接受常规治疗,包括调脂稳斑、营养神经、抗血管凝集、改善脑循环等及口服抗抑郁药艾司西酞普兰片(国药准字H20080788,四川科伦药业股份有限公司生产,规格:每片10 mg),每次1 片,每日1 次。对照组在此基础上接受经颅磁刺激治疗。刺激前确保病人身上没有金属物品,用DK-ⅢB 型经颅磁刺激仪(河南省昊德康医疗器械有限责任公司生产,批号:20172260372),取仰卧或坐姿位,采用经颅磁刺激仪刺激病人左额叶前部背外侧部位,治疗后线圈距离病人头皮约0.5 cm,开机检验运动阈值,刺激频率(10 Hz)、磁场强度为静息运动阈值的80%,每次刺激5 s,间隔时间为25 s,刺激时间为20 min,每日1次,1 个疗程刺激8 次,每个疗程间隔3 d,共治疗3 个疗程。治疗组在对照组的基础上口服芪参还五胶囊(冀药制字Z20050798,河北省食品药品监督管理局生产,规格:每粒0.4 g),每次2 粒,每日3 次,持续治疗1 个月。

1.4 观察指标 ①中医证候积分:治疗前、治疗1 个月后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》评估两组的中医证候积分,主症采用Likert 4 级评分法,包括情绪不宁、易怒善哭及抑郁善忧,分值0～6 分;次症采用Likert 4 级评分法,包括精神不振、胸部闷塞、胸胁胀满、心悸失眠,分值0～3 分,计算中医证候总积分,分值越高代表症状越严重。②临床疗效。痊愈:治疗1 个月后,汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分降低≥74%;显效:HAMD 评分降低50%～＜74%;有效:HAMD 评分降低25% ～＜50%;无效:HAMD 评分降低＜25%。总有效率为有效、显效及痊愈的例数占比之和[10]。③神经功能:治疗前、治疗1 个月后分别采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[11]与改良Rankin 量表(Modified Rankin Scale,mRS)[12]评估神经功能,其中,NIHSS包括意识水平、上下肢运动等,分值0～42 分,分值越高代表神经功能缺损越严重;mRS 分值0～5 分,分值越高代表神经功能缺损越严重。④抑郁情况:治疗前、治疗1 个月后分别采用HAMD、MADRS 评估抑郁情况,其中,HAMD 包括工作和兴趣、睡眠不深等24 项症状,分值越高代表抑郁程度越严重。MADRS 分值0～60 分,分值越高代表抑郁程度越严重。⑤单胺类神经递质:治疗前、治疗1 个月后分别采集病人空腹肘静脉血5 mL,以半径为6 cm、转速为3 000 r/min 离心15 min,取上清液,采用酶联免疫吸附法测定血清P 物质和神经元特异性烯醇化酶(nerve-specific enolase,NSE)水平,试剂盒购自上海继和生物科技有限公司。⑥记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;定性资料用例数、百分比(%)表示,采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组中医证候积分比较 治疗前,两组中医证候积分比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组中医证候积分均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组降低更明显(P＜0.05)。详见表1。

表1 两组中医证候积分比较(±s) 单位:分

表1 两组中医证候积分比较(±s) 单位:分

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 主症评分治疗前 治疗后次症评分治疗前 治疗后总评分治疗前 治疗后对照组 40 12.41±2.75 6.27±1.89① 7.21±1.95 4.24±1.16① 19.62±3.81 10.51±2.65①治疗组 40 12.02±2.94 4.13±1.05①② 7.03±1.87 2.85±0.64①② 19.05±3.67 6.98±1.79①②

2.2 两组临床疗效比较 治疗组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(95.00%与77.50%,P＜0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 单位:例(%)

2.3 两组神经功能比较 治疗前,两组NIHSS 评分、mRS 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组NIHSS 评分、mRS 评分均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组降低更明显(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组神经功能比较(±s) 单位:分

表3 两组神经功能比较(±s) 单位:分

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 NIHSS 评分治疗前 治疗后mRS 评分治疗前 治疗后对照组 40 19.31±4.97 17.25±3.86① 3.42±0.61 2.12±0.42①治疗组 40 19.68±4.72 14.13±2.78①② 3.27±0.65 1.64±0.31①②

2.4 两组抑郁情况比较 治疗前,两组HAMD 评分、MADRS 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组HAMD 评分、MADRS 评分均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组降低更明显(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组抑郁情况比较(±s) 单位:分

表4 两组抑郁情况比较(±s) 单位:分

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 HAMD 评分治疗前 治疗后MADRS 评分治疗前 治疗后对照组 40 27.31±5.45 22.14±4.51① 28.65±7.43 20.32±4.63①治疗组 40 27.85±5.67 15.43±3.22①② 28.21±7.69 15.26±3.75①②

2.5 两组血清单胺类神经递质水平比较 治疗前,两组血清P物质、NSE水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组血清P 物质、NSE 水平均较治疗前降低(P＜0.05),且治疗组降低更明显(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组血清单胺类神经递质水平比较(±s)

表5 两组血清单胺类神经递质水平比较(±s)

与本组治疗前比较,①P ＜0.05;与对照组治疗后比较,②P ＜0.05。

组别 例数 P 物质(ng/L)治疗前 治疗后NSE(μg/L)治疗前 治疗后对照组 40 67.83±9.51 52.35±6.87① 14.19±3.25 12.53±1.56①治疗组 40 66.76±9.12 45.61±5.22①② 14.48±3.41 10.28±1.07①②

2.6 不良反应 治疗期间,对照组出现1 例头痛、1 例头晕、1 例嗜睡,不良反应发生率为7.50%(3/40);治疗组出现1 例头痛、1 例头晕、1 例嗜睡、2 例恶心呕吐,不良反应发生率为12.50%(5/40);两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.556,P=0.712)。

3 讨 论

大量研究证实,脑卒中后抑郁与脑卒中病人不良预后密切相关,可延长病人住院时间,严重影响病人神经功能恢复及生活质量,可造成病人生活自理能力降低甚至完全丧失,严重时能够造成死亡,因此早期诊断及治疗显得尤为重要[13-14]。经颅磁刺激为一种新型的电生理治疗技术,具有安全性、无创性等优势,在线圈中接入脉冲电流产生脉冲磁场,脉冲磁场可作用于病人大脑实质,产生感应电流,进而对脑神经元产生刺激,抑制或兴奋大脑,造成多巴胺等多种神经递质的改变,调节神经元兴奋性的基因表达,进而达到抗抑郁的作用,但其单一效果仍需进一步提升[15]。近年来,中医药在治疗脑卒中后抑郁方面取得良好效果,可在一定程度上提高病人日常生活自理能力,改善病人神经功能缺损症状[16-17]。本研究通过前瞻性研究探讨芪参还五胶囊联合经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁的临床疗效,期望为临床诊治提供参考依据。

本研究结果显示,治疗后,治疗组中医证候积分、NIHSS 评分、mRS 评分、HAMD 评分、MADRS 评分明显低于对照组,治疗组总有效率明显高于对照组,提示芪参还五胶囊联合经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁病人疗效显著,可改善病人的临床症状,促进神经功能恢复,改善抑郁程度,降低血清P 物质、NSE 水平。经颅磁刺激存在与局部功能相关的远隔功能,可重建大脑皮质功能,同时还存在一定的累积效应(即治疗结束后产生的刺激效应),常用于修复大脑及其神经功能网[18]。相关研究表明,高频经颅磁刺激多刺激病人左前额叶背外侧区,刺激频率通常高于5 Hz,能够产生对大脑皮质的兴奋性作用(即神经中枢的易化作用),能够辅助治疗脑卒中后抑郁[19]。脑卒中后抑郁归属于中医学“郁证”“中风”之合病,病位在脑,其根本为脏腑功能虚衰,致病之标为血脉瘀阻、肝郁气滞,且血瘀与气滞相互影响,互为因果,从而加重病情,应以益气活血为治则[20]。芪参还五胶囊由地龙、黄芪、半夏、郁金、当归、川芎等多味中药组成,其中,地龙味咸,性寒,归膀胱、肝、脾经,具有通经活络之功;黄芪味甘,性微温,归肺、脾经,具有行气化痰之功;半夏味辛,性温,归胃、肺、脾经,具有祛痰通络之功;郁金味苦,性寒,归心、肝、胆经,具有补血活血之功。诸药合用,共奏通经活络、行气化痰、祛痰通络、补血活血之功[21]。现代药理学研究表明,黄芪可抗疲劳,降血脂,促进机体代谢,减少血栓形成,降血压,减少血小板黏附力[22]。国内有研究表明,黄芪可发挥延缓抑郁症状的作用[23]。现代药理学研究表明,当归的活性成分阿魏酸钠的抗抑郁作用显著[24]。临床研究表明,川芎中的川芎嗪可改善缺氧缺血后脑组织的损伤,有助于改善脑卒中病人的神经功能缺损症状[25]。此外,本研究结果显示,治疗期间两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示芪参还五胶囊联合经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁安全性良好。P 物质为神经肽物质,与人类情感变化密切相关,在机体免疫反应与炎症反应中发挥重要作用,在焦虑及抑郁症病人中过度表达[26]。相关研究指出,NSE 等脑内单胺类神经递质代谢异常与脑卒中后抑郁的发生密切相关,且与抑郁程度呈正相关[27]。本研究结果显示,治疗后治疗组血清P 物质、NSE 水平明显低于对照组,提示芪参还五胶囊联合经颅磁刺激可降低脑卒中后抑郁病人血清P 物质、NSE水平。

综上所述,芪参还五胶囊联合经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁疗效确切,可改善病人的临床症状,促进神经功能恢复,改善抑郁程度,降低血清P 物质、NSE 水平,且安全可靠。