中医辨治冠状动脉慢血流用药的文献分析

闫玉婷,苏立硕,毕颖斐,王贤良,赵志强,毛静远

冠状动脉慢血流(coronary slow flow,CSF)又称特发或原发性慢血流现象、心脏Y 综合征,主要表现为胸闷、胸痛或不典型心绞痛。在行冠状动脉造影检查病人中有1%～7%存在CSF[1],血管无明显狭窄,但远端血流灌注延迟,预后一般较好,严重时可诱发急性冠脉综合征或恶性心律失常,临床上需除外扩张型心肌病、心脏瓣膜病、冠状动脉痉挛、结缔组织病等继发性因素[2]。小规模研究显示,钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂、他汀类药物、双嘧达莫、尼可地尔、曲美他嗪等药物治疗CSF 可能有效,部分病人对上述药物反应欠佳[2]。中医药可改善CSF 临床症状、提高生存质量[3-8],但对其治法方药的运用尚未见系统总结。本研究通过对运用中药汤剂治疗CSF 的相关文献进行分析,总结不同专家团队处方用药特点,为进一步拓展CSF 的治疗和研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed),检索词为“冠状动脉慢血流”“冠脉慢血流”“慢血流”,为保证文献完整全面,结合手工检索补充相关系统评价、综述的参考文献,检索时间为建库至2022 年7 月31 日。

1.2 文献纳入标准 有明确的CSF 诊断;加载中药治疗CSF 的临床研究;所载处方具有明确的药物组成或来源。

1.3 文献排除标准 冠状动脉介入治疗、扩张型心肌病、心脏瓣膜病、冠状动脉痉挛、结缔组织病等继发性因素引起;处方具体药物组成不明确;单纯西药或中医外治法干预治疗的研究;中成药及中药注射制剂干预的研究;文献综述、系统评价、动物实验以及重复发表的文献。

1.4 方药数据库建立及规范化处理 将筛选提取的数据录入Microsoft Excel 2019 建立数据库,数据库录入信息包括纳入文献题名、发表年份、方药组成等。参照《中华人民共和国药典》2020 年版[9]、“十四五”规划教材《中药学》[10]以及《中华本草》[11]对中药名称、功效等进行规范化处理,如“生地”规范为“生地黄”,“瓜蒌壳”规范为“瓜蒌皮”等,多次核对数据以确保准确性。

1.5 数据处理 使用Microsoft Excel 2019 软件对单味药在纳入处方中的累计应用频次及功效进行统计;采用SPSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 算法对高频中药进行关联规则分析得出药对、药组配伍规律,并绘制高频中药关联网络图;利用IBM SPSS Statistics 21.0 软件对高频中药进行聚类分析。

2 结 果

2.1 文献筛选 共获取文献7 398 篇,排除重复文献4 343 篇,经阅读文题、摘要及全文后,最终纳入24 篇符合研究标准的文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 用药特点分析

2.2.1 中药应用频次及功效统计 纳入28 首处方,涉及60 味中药,所有中药在处方中累计应用255 次。单味药平均应用4.25 次(所有中药在处方中累计应用频次/中药总味数)。应用频次≥5 次的中药为高频药物[12],共17 味,累计应用174 次,其中,应用频次≥10次的中药依次为黄芪(22 次,占8.63%)、川芎(19 次,占7.45%)、丹参(15 次,占5.88%)、当归(15 次,占5.88%)、桃仁(14 次,占5.49%)、红花(13 次,占5.10%),枳壳(11 次,占4.31%),赤芍(10 次,占3.92%)。高频中药功效归为7 类,其中以活血化瘀药(83 次,占32.55%)、补气药(29 次,占11.37%)多见。详见表1。

表1 高频中药应用频次及功效

2.2.2 高频中药关联规则分析 使用SPSS Modeler 18.0软件中Apriori 算法对高频中药进行关联规则分析,关联规则[13]是形如A→B 的蕴涵式,存在支持度和置信度。支持度表示事物包含集合A 和B 的并集(即包含A 和B 中的每个项)的概率,置信度表示在集合A 发生情况下,集合B 发生并集的概率。分析得到19 条关联规则,提升度均＞1,提示均为有效关联。19 条关联规则包括9 条2 味、10 条3 味中药组合,详见表2、表3。构建高频药物关联网络,详见图2。

图2 高频中药关联网络图

表2 高频药对关联规则

表3 高频药组关联规则

2.2.3 高频中药聚类分析 应用IBM SPSS Statistics 21.0软件对高频中药进行聚类分析,聚类方法为组间联接法,测量区间采用Pearson 算法,构建树状聚类[14]。结合聚类分析结果及临床实际,当横轴截距为25 时,可得出2 组具有益气活血、理气活血功效的中药。见图3、表4。

图3 高频中药聚类分析树状图

表4 高频中药聚类分析树状图的药物组成

3 讨 论

中医药在CSF 治疗中应用较广,中成药虽有一定疗效[15-20],但受限于组成固定,不能充分体现临床医生对病人的精准辨证;中药汤剂处方相对灵活,更能够体现临床医生对疾病的总体认识和辨证论治的思路。通过数据挖掘对文献中应用的中药汤剂处方进行分析,总结不同专家选方用药共性规律,具有一定的指导意义。

本研究发现,应用频次排前6 味的中药以益气药、活血药为主。黄芪味甘微温,补气升阳,从而气旺血行;川芎辛温,通行一身之气且能活血除滞,使气血畅通;丹参味苦、微寒,有活血祛瘀、清心除烦之效,为治疗胸痹之要药;当归辛甘且温,补血活血,行血而不滞血;桃仁甘苦性平,活血化瘀;红花辛温,有活血通经、散瘀止痛之功。通过关联规则分析得到药对和药组19 条,其中黄芪-川芎、桃仁-红花-川芎以及川芎-当归-黄芪支持度最高,与基于文献总结的本病为本虚以气虚为主,标实以血瘀多见[21]的认识基本一致。

CSF 涉及动脉粥样硬化、血管内皮功能受损、冠状动脉微循环障碍、炎症与氧化应激、血小板功能失调等多种病理生理机制[2]。药理学研究显示,上述高频中药及药物组合均能从不同角度对上述环节进行多靶点干预。黄芪有效成分毛蕊异黄酮、黄芪甲苷、黄芪多糖[22-23]以及红花有效成分羟基红花黄色素A、红花黄色素B[24]均可抑制氧化应激、减轻炎性反应。川芎有效成分川芎嗪可通过下调磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路,抑制巨噬细胞中的脂质积累[25];还可减轻氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)对内皮细胞的损伤,抑制活性氧的产生[26-27]。丹参有效成分丹参酮类可调节脂质代谢、保护血管内皮功能、抗炎以及抗血栓等[28-29]。当归多糖[30]、桃仁油[31]可调控促炎细胞因子和相关蛋白的表达发挥抗炎作用,当归所含挥发油成分能有效调节血脂和抗动脉粥样硬化[32]。网络药理学研究发现黄芪-川芎药对可以抑制炎性因子释放、改善血管内皮功能[33]。

综上所述,基于文献的数据挖掘分析显示,当前中医辨治CSF 常用益气活血类中药,可为临床用药及进一步探索研究提供一定的借鉴。