抗核抗体与主动脉壁间血肿发生的相关性分析

张静波，史坚，杨静云，冉继鹏，刘子腾，张莎莎

(保定市第一中心医院心脏血管外科，河北 保定 071000)

主动脉壁间血肿(variants intramural hematoma, IMH)占急性主动脉综合征的5%～25%，其特征是主动脉壁内出血，无内膜瓣或假腔及内膜撕裂[1-2]。目前IMH的危险因素，包括高血压、主动脉中层异常等[1]。有研究显示，炎症反应参与了急性主动脉综合征的发生[3],而免疫反应在炎症过程中发挥关键的保护作用[4]。其次，约有1/3 IMH患者有动脉粥样硬化[5]，因此，推断动脉粥样硬化可能参与了IMH的发生。研究表明，免疫调节的失调可导致动脉粥样硬化的产生[6]，并且与动脉粥样硬化的不稳定有关[7]。抗核抗体(antinuclear antibodies, ANAs)作为“初始自身免疫”因子，可能与炎症反应及动脉粥样硬化有关[8]。既往研究显示，与正常冠心病患者相比，严重冠心病患者的ANAs阳性更为普遍，这种相关性可能是一个潜在的有价值的指标，ANAs阳性可能增加冠状动脉疾病的风险[7,9]。Solow等[6]报道，ANAs可能涉及不同于传统危险因素的途径，如内皮细胞和免疫系统的失调。目前尚无关于全身自身免疫反应与IMH发生的相关报道。现通过对IMH患者及同时期年龄匹配的健康患者血浆进行比较，明确ANAs与IMH发生的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究纳入2018年11月至2020年7月就诊于保定市第一中心医院心脏血管外科诊断为IMH的患者88例为试验组，均行主动脉全程增强CT检查确诊[1]。排除标准：(1)已诊断的自身免疫性疾病;(2)应用免疫治疗药物;(3)甲状腺疾病；(4)慢性感染；(5)外伤；(6)肿瘤。对照组由经过年龄匹配成功的88名胸痛但经主动脉全程增强CT检查排除主动脉疾病患者组成。本文为回顾性研究，由于未涉及泄漏患者的姓名及个人情况，故无患者及家属知情同意书。本研究获保定市第一中心医院伦理委员会批准([2020]048)。本研究共收录96例IMH患者作为试验组，排除合并自身免疫疾病的患者2例，慢性感染患者1例，甲状腺疾病患者3例，外伤患者1例，肿瘤患者1例，试验组最终入选88例。对照组由同期经过年龄性别匹配成功的88名胸痛但经主动脉全程增强CT检查排除主动脉疾病患者组成，故年龄基线水平差异无统计学意义。对照组中胃食管反流病21例，胸膜炎16例，肋间神经痛20例，肋软骨炎15例，心脏神经症16例。

1.2 研究方法

收集有关人口统计学特征、合并症、生化检查和药物治疗的数据。所有患者入院后第1天空腹检测外周血ANAs水平，按Euroimmun AG免疫荧光法说明书要求检测ANAs，滴度>1∶100为阳性。比较2组间ANAs的差异。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况及实验室检查

试验组患者中吸烟、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化及入院血压等发生率高于对照组，且白细胞、C-反应蛋白、高敏肌钙蛋白、D-二聚体高于对照组(表1和表2)。

表1 受试者的一般情况(n=88)

表2 受试者的实验室检查(n=88)

2.2 2组间免疫指标比较

88例对照组受试者中，16例(18.18%)ANAs阳性，3例(3.41%)抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)阳性，88例试验组中，48例(54.55%)ANAs阳性，12例(13.64%)ANCA 阳性，2组间差异有统计学意义(表3)。

表3 2组间免疫指标(n=88)

2.3 IMH的独立危险因素

对自变量吸烟史、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、ANAs、ANCA进行赋值, 并将因变量存在IMH赋值为1,不存在IMH赋值为0(表4)。

表4 多元Logistic回归分析变量赋值

表5 IMH患者的危险因素

3 讨论

IMH属于急性主动脉综合征，在主动脉中膜层产生血肿，没有内膜破口及假腔形成[5]。与急性主动脉综合征一致，其发生率随年龄增长而增高，部分可进展为主动脉夹层，严重可致死亡[10]。既往研究表明，急性主动脉综合征生物标志物包括肌钙蛋白T、中性粒细胞/淋巴细胞比值、炎症因子(C-反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α)、血清基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP9)和MMP12等，但均需进一步研究，而针对IMH生物标志物的文献目前仍然缺乏[11]。

本研究中，IMH患者ANAs阳性率高达54.55%，高于对照组。考虑ANAs可能参与了主动脉内膜的损伤过程。ANAs作为自身免疫的起始因子，与人群中的全因病死率直接相关[12]。在一些重要报道中，ANAs参与了冠状动脉粥样硬化性心脏病[9]、静脉血栓性疾病[13]及周围动脉疾病[14]等血管疾病的发生发展。Pertovaara等[8]研究显示，ANAs阳性患者血管的顺应性及弹性下降，动脉壁发生了早期的结构变化。此外，有研究[6,15]表明，ANAs与血管内皮相关的可溶性血管细胞黏附因子(soluble cell surface adhesion molecules, sVCAM-1)及可溶性细胞间黏附因子(soluble intracellular adhesion molecules, sICAM-1)等密切相关，考虑ANAs可能与血管内皮相关因子共同参与了血管壁完整性的改变。

炎症反应是已知的主动脉综合征的危险因素，参与了IMH的发生发展[3]。本研究中，白细胞计数是IMH的独立危险因素。IMH发生过程中反复出现炎症反应，血管壁反复出现促炎因子，可能导致炎症调节障碍，从而进一步增加主动脉壁局部损伤，刺激循环中ANAs释放。同时，动脉粥样硬化为IMH的独立危险因素，考虑动脉粥样硬化可导致主动脉内膜完整性发生改变[16]。ANAs大量释放可能由于动脉粥样硬化急性改变所致[7]。

ANCA是一组针对中性粒细胞胞浆颗粒中主要表达的蛋白质的自身抗体。ANCA可引起中性粒细胞活化，导致小血管内皮损伤。因此认为ANCA是ANCA相关血管炎的生物标志物[17]。ANCA相关血管炎一般发生在系统性小血管炎中，大血管中发现较少。本研究中2组患者间ANCA水平差异虽有统计学意义，但水平较低，仅占13.64%，不除外假阳性结果。也有可能存在具有ANCA相关性血管炎患者，但尚未确诊。

本研究中，正常对照组ANAs阳性率为18.18%，较既往研究中保定市正常人群ANAs阳性率(14.01%)偏高[18]，可能与对照组为胸痛人群，胸痛患者可能存在非主动脉综合征的其他疾病。

本研究存在一定的局限性，首先，ANAs是病因还是症状以及ANAs在预后方面的作用尚需进一步研究。其次，本研究为单中心回顾性研究，且样本量较少，故结果可能存在偏倚,尚需进一步更大规模的临床研究支持。

目前，IMH的发生与免疫因子方面的研究较少，本研究证实，免疫反应参与了IMH的发生，为未来进一步研究提供了一定的理论基础。