P2X7受体在情感及认知损害中的作用

张 益，景晨晨，唐晓璐，李延柠

（1.赣南医学院基础医学院法医学系；2.赣南医学院基础医学院人体解剖学教研室，江西 赣州 341000）

P2X7受体是ATP激活的非选择性阳离子通道型受体，主要但非唯一存在于免疫细胞中，主要在外周和中枢免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞和小胶质细胞）中表达，调控中枢神经系统的多种生理和病理生理通路，在炎症和免疫过程中发挥重要作用。P2X7受体的表达变化与情感及认知损害密切相关，病理状态下，胞外ATP浓度升高，P2X7受体激活，可引起情感和认知功能异常［1-2］。本文从神经炎症、凋亡、神经发生、氧化应激、信号转导等方面综述P2X7受体在调节情感与认知损害发生、发展过程中的重要作用。

1 P2X7受体结构特点

P2X7受体由P2RX7基因编码，位于12号染色体长臂（12q24.31）［3］，属于三聚配体门控的非选择性阳离子通道P2X家族，共有七个成员（P2X1-7）。P2X7受体是P2X家族中分子量最大的受体，相比于其他的P2X受体，其在中枢神经系统中分布更为广泛，需要更高浓度的ATP激活。P2X7受体亚基全长595个氨基酸，由胞内的氨基端和羧基端、两个跨膜的疏水结构域TM1和TM2，以及一个大的胞外环构成，胞外环上具有ATP结合位点［4］。P2X7受体的胞内末端可与多种蛋白和脂质结合，提示其可能是多种信号通路的调控位点［5］。P2X7受体形成非选择性阳离子通道，受体激活后阳离子通道开放，可在细胞膜上形成非选择性大分子孔道，允许分子量小于900 Da的大分子和离子从孔道自由通过，进行细胞内外代谢物质交换［6］。

2 P2X7受体在情感损害中的作用

2.1 神经炎症神经炎症促使个体易于发展为抑郁症等情感障碍疾病［7］，并参与多种神经精神疾病的发病机制［8］。在情感障碍患者中，可观察到免疫系统和炎症反应的变化，如循环细胞因子白介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素1β（interleukin-1beta，IL-1β）显著增加［9］。在应激诱导抑郁症的动物模型中，IL-1β介导神经元AMPA受体减少，从而降低突触传递效能，改变神经网络的功能状态，促进抑郁症样表型发展［10］。研究表明，P2X7受体在促炎细胞因子分泌和炎症体整合相关信号过程中具有重要的调控作用［11］。细胞外ATP的增加，可由小胶质细胞通过P2X7受体感知，进而激活NLRP3炎症体级联反应，促进IL-1β释放［12］。进一步研究证实，对于包括P2X7受体在内的多种因素引起的NLRP3炎症体激活和IL-1β释放，K+外排是最为常见的促进信号，用氯化钾预处理阻止K+外流可阻断小胶质细胞NLRP3激活［13-14］。P2X7受体敲除小鼠对于LPS刺激具有更少的抑郁表型；P2X7受体的抑制剂亮蓝G（brilliant blue G，BBG）可阻止TNF-α水平升高［15］。P2X7受体激活后可引起离子浓度改变，激活第二信使及细胞内信号级联反应，参与调控多种蛋白的表达，如磷脂酶D（Phospholipase D，PLD）、磷脂酶A2、有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等［16-17］。NF-κB激活后，其抑制蛋白IκB发生磷酸化和降解，NF-κB转移到细胞核，调节炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达［18］。上述研究提示P2X7受体可能是参与促进神经炎症、诱导情感障碍的关键靶点。

2.2 凋亡研究表明，细胞受到部分病理刺激后大量释放ATP，激活P2X7受体，耦合多种信号级联反应，如PLD、MAPK、细胞骨架重排以及L-选择素（L-selectin）脱落，最终导致细胞膜起泡、细胞因子释放和细胞凋亡［19-22］。细胞内钙超载和半胱天冬蛋白酶（caspase）激活是导致神经元凋亡的关键因素。P2X7受体诱导凋亡的途径涉及caspase-1、caspase-3和caspase-8的激活。P2X7受体介导的细胞内K+浓度变化激活caspase-8，进而激活凋亡效应酶caspase-3［23］。P2X7受体激活caspase-1，导致IL-1β的快速成熟和释放，增加的IL-1β诱导同样具有促凋亡作用的TNF-α上调，导致细胞凋亡的扩大［24］。线粒体途径是促进凋亡的重要因素［25］。在ATP处理的神经元中，P2X7R的激活经离子通道引起Ca2+内流，导致线粒体功能障碍和caspase-3激活，而P2X7受体拮抗剂可阻断此结果［26］。可见，P2X7受体激活可以介导细胞凋亡途径，这可能也参与了情感障碍的发生机制。

2.3 神经发生在胚胎发育过程中，在海马齿状回颗粒下区（subgranular zone，SGZ）的未成熟神经元［27］和脑室下区（subventricular zone，SVZ）及SGZ的神经干细胞（neural stem cells，NSCs）［28］内，可以检测到P2X7受体的表达。P2X7受体信号损害神经发生，导致神经前体细胞（neural progenitor cells，NPCs）死亡［29］，从而在发育过程中调节脑内神经元数量［30］。P2X7受体刺激可改变NPCs细胞池的稳态，引起细胞死亡或抑制神经发生，促进抑郁症等情感障碍行为发展。研究表明，在由成年小鼠SVZ制备培养的NPCs中表达的P2X7受体，可以通过激活caspase-3触发细胞凋亡，这与某些病理条件下的情感损害发生机制可能具有相关性［31］。

2.4 神经递质释放P2X7受体参与调节多种神经递质的释放，包括单胺类神经递质、一氧化氮（NO）和谷氨酸等。P2X7受体的激活可以增加谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyrate，GABA）释放，并减少这些物质的再摄取，而脑内谷氨酸水平升高与抑郁症的发生机制密切相关［32-33］。在缺氧、低血糖、局部缺血、炎症、细胞损伤或应激等病理条件下，囊泡胞吐介导ATP释放到细胞外［34］，激活P2X7受体，调节5-HT、肾上腺素、谷氨酸、GABA和NO等神经递质的释放［35］，而这些神经递质水平与情感功能的维持密切相关。

3 P2X7受体在认知损害中的作用

3.1 神经炎症海马是调节认知功能的关键脑区，其CA1区神经元对结构蛋白损害和能量障碍较为敏感；齿状回和CA1区的突触密度与空间学习记忆能力呈正相关。海马神经元及胶质细胞上均有P2X7受体表达［36］。炎症反应的增强与学习记忆能力减退密切相关，促炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6过度增高，学习记忆能力则显著下降［37］。受损神经元和胶质细胞迅速释放ATP，激活P2X7受体，通过其自身膜孔道结构或激活下游信号通路，促进炎症介质IL-1β、TNF-α和IL-6产生和释放；另一方面，炎症介质进一步上调P2X7受体表达，增加P2X7受体对胞外ATP的敏感性，从而加重炎症反应［38］。高浓度IL-1β可抑制海马神经元兴奋性和突触功能，导致认知功能受损［39］。侧脑室注射P2X7受体抑制剂可以阻止ATP对海马CA1区LTP的抑制，改善大鼠的学习和记忆能力［40］。

3.2 氧化应激氧化应激是细胞内活性氧的产生超过抗氧化效率的一种状态［41］。P2X7受体参与调节活性氧、超氧化物的产生。P2X7受体激活MAPKs、还 原 型 辅 酶Ⅱ（nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH），并形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）产物［42］。活性氧在细胞中积累，引起线粒体损伤，这一过程进一步促进了活性氧的形成［43］。由活性氧引起的线粒体损伤扰乱了线粒体膜电位，导致细胞膜之间的钠、钾、氮、氯离子梯度降低，从而导致细胞兴奋毒性和神经元凋亡［44-45］。受损的线粒体在ROS作用下，能量代谢降低，诱导功能障碍性星形胶质细胞出现，后者在认知受损的AD患者中常见［43，46］。此外，氧化应激引起脑内ATP紊乱，也是导致认知能力受损的重要原因［47］。

3.3 信号通路研究表明，MAPK信号通路与认知功能障碍及神经退行性疾病相关［48］。P2X7受体介导的氧化应激可以直接氧化蛋白磷酸酶关键催化残基并使其失去活性，尤其是双重特异性蛋白磷酸酶（dual specificity protein phosphatase，DUSP）和酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）家族的蛋白磷酸酶，是MAPK信号的重要调节因子，这些酶的失活会引起MAPK通路激活［49］。P2X7受体激活导致MAPKs的持续性积累，尤其是应激激活的蛋白激酶p38和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK），并增加炎症和凋亡基因表达，还可以使胞质底物磷酸化，激活细胞死亡途径或改变细胞骨架动力学［49-50］。P2X7受体激活时也具有神经保护作用，P2X7受体的轻度激活可与蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）、细胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal regulated protein kinase，ERK）、环腺苷酸元件结合蛋白（cAMP responsive element-binding protein，CREB）等细胞内级联反应信号耦合，有助于营养因子剥夺和兴奋毒性后的神经元存活［51-53］，改善认知功能状态。

4 小结与展望

大量研究表明，P2X7受体与情感及认知功能损害密切相关。本文概述了P2X7受体介导的神经炎症、凋亡、神经发生、氧化应激、信号转导等过程与情感及认知功能损害之间的关联。目前关于P2X7受体，较多的研究集中在神经炎症方向，在情感障碍中发挥了重要作用。对于认知功能损害，目前认为主要是P2X7受体激活损害海马功能，与突触可塑性、神经元存活相关。P2X7受体介导的情感和认知损害较为复杂，在机制上有相似之处，其中脑区的差异可能是重要的影响因素。深入探索P2X7受体参与情感及认知损害的形成机制可能为神经精神疾病的干预和治疗提供新的思路。