复旦大学脑科学研究院江燕团队解析调控皮层Htr3a中间神经元发育的分子机制及其对情绪行为的影响

近日，复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室江燕研究员团队最新研究发现组蛋白甲基转移酶SETDB1可特异性影响中间神经元中Htr3a的基因表达，并深入解析了其内在的表观遗传学调控机制。研究进一步发现Htr3a基因表达的失调对皮层内Htr3a阳性的中间神经元亚群的发育、电生理特性、情绪行为产生重要影响。该研究以“Histone methyltransferase SETDB1 regulates the development of cortical Htr3a positive interneurons and mood behaviors”为题，发表于2022年《生物精神病学》（Biological Psychiatry）期刊上。

大脑皮层中的GABA能中间神经元起源于胚胎期的神经节隆起，在发育过程中迁移定位至皮层，占成年皮层中神经元总数的20%-30%，对维持皮层神经网络的兴奋和抑制性平衡至关重要。皮层中间神经元的功能失调被认为是多种精神疾病的潜在发病机制。

Htr3a被认为标记了大部分起源于尾侧神经节隆起的中间神经元，编码五羟色胺受体3的A亚基，在临床研究及多种小鼠应激模型中均发现其表达异常与情绪行为障碍密切相关。江燕团队应用RNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seq、Luciferase报告系统、Chromatin Conformation Capture（3C）以及CRISPR/dCas9技术，发现H3K9me3特异性的甲基转移酶SETDB1在GABA能谱系的皮层中间神经元中通过抑制RMER21B元件的增强子活性，以远程染色质环的方式特异性调控Htr3a的基因表达；并进一步通过原位杂交、电生理和行为学等研究手段发现Htr3a表达量的升高可促进该特定中间神经元亚群的发育，改变成年后皮层神经元的兴奋性，从而导致情绪行为的异常。该研究成果为Htr3a作为情感障碍疾病治疗的潜在靶点提供新的理论依据。

该研究在通讯作者江燕研究员的指导下完成，复旦大学脑科学研究院李嘉琪、郑胜辉为论文的共同第一作者，同时得到了脑科学研究院肖雷课题组的支持。此项研究得到了国家自然科学基金，上海市科委和上海市科技重大专项资助。