建瓴汤及其加减方治疗肝阳上亢型高血压的临床应用及机制研究进展

汪 阳， 杨 硕

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属第四医院，辽宁 沈阳 110101)

高血压是一种以体循环动脉压不断增高为主要发病特征的心血管疾病综合征。据2016年统计数据分析显示，我国18岁及以上成年人高血压的患者数总体占比为25.2%[1]。虽然近年来其患病率不断攀升，但是知晓率、治疗率和控制率仍然处于偏低的水平[2]。研究表明，通过降压治疗能够使脑卒中、心肌梗死、心力衰竭的风险分别降低35%～40%、20%～25%、超过50%。因此，高血压的防治工作刻不容缓[3-4]。目前，就治疗而言，西医以单一或联合使用降压药的方式来控制血压，其作用靶点单一、副作用多、产生耐药性等问题都是我们亟待解决的，而中医药可以通过多靶点、多机制、多途径治疗高血压，能够明显减轻患者的临床症状，降低患者的血压，减少不良反应的发生，因此，中医药在治疗高血压方面有着得天独厚的优势。近年来，从脏腑论治高血压一直是中医药科研工作者研究的热点，侯雅竹等[5]通过分析证素因子发现，高血压的主要证候要素是阳亢，肝火亢盛是高血压临床辨证过程中的主要人群，临床治以镇肝熄风，滋阴安神，治疗多用天麻钩藤饮、镇肝熄风汤、建瓴汤等，其中，夜交藤有肝毒性，在天麻钩藤饮中应用剂量较少[6]，且镇肝熄风汤多被认为是建瓴汤的化裁[7]，因此建瓴汤具有重要的研究意义。

1 建瓴汤的来源与主治病证

建瓴汤出自张锡纯《医学衷中参西录·论脑充血证可预防及其证误名中风之由》，记载其：“处方组成：生怀山药(一两)、怀牛膝(一两)、生赭石(八钱轧细)、生龙骨(六钱捣细)、生牡蛎(六钱捣细)、生怀地黄(六钱)、生杭芍(四钱)、柏子仁(四钱)；磨取铁锈浓水以之煎药……若大便不实者去赭石，加建莲子(去心)三钱。若畏凉者，以熟地易生地。功能主治：(脑充血)头目时常眩晕，或觉脑中昏愦，多健忘，或常觉疼，或耳聋目胀；胃中时觉有气上冲，阻塞饮食不能下行，或有气起自下焦，上行作呃逆；心中常觉烦躁不宁，或心中时发热，或睡梦中神魂飘荡；或舌胀、言语不利；或口眼歪斜，或半身似有麻木不遂，或行动脚踏不稳，时欲眩仆，或自觉头重脚轻，脚底如踏棉絮，脉弦硬而长，或寸盛尺虚，或大于常脉数倍，而毫无缓和之意。”张锡纯认为，脑充血之说倡自西人，即《黄帝内经》之所谓厥证，主张“脑充血证之起点，多由于肝气、肝火妄动。肝属木能生风，名之为内中风，亦颇近理”。故处方重用代赭石重镇降逆、平肝潜阳、宁心安神，山药补虚益气、滋阴和胃，又可缓和金石之药对胃之津液损伤，龙骨、牡蛎相须为用，重镇固摄、滋阴潜阳，使虚火不能上扰，又以怀牛膝镇冲、平肝并引血下行，降上冲之气，敛外溢之血，并能滋养肝肾之阴，辅以生地黄、白芍等滋养阴液，生津养血，柔肝息风，加用铁锈水和药服，性沉重，最能坠热开结，旨在加强“平肝坠热”之功。主治肝阳上亢证，症见头目眩晕，耳鸣目胀，心悸健忘，烦躁不宁，失眠多梦，脉弦长而硬。

2 建瓴汤的临床研究

2.1 原方研究 张金叶等[8]将心内科收治的70例肝阳上亢型高血压患者分为2组，均口服降压药，实验组加服建瓴汤，2个月后所有患者头痛眩晕、失眠健忘、急躁易怒等临床症状都较前减轻，血压都降低，特别是实验组降压效果更加明显，甚至接近正常值。佟文浩等[9]选取60例阴虚阳亢型原发性高血压患者，一组口服非洛地平缓释片治疗，另一组加服建瓴汤，结果显示，加服建瓴汤后患者的症候治疗效果优于对照组患者(P<0.05)，表明建瓴汤不但能够改善症状，而且降压效果确切。刘爱华等[10]将67例肝阳上亢型后循环缺血性眩晕患者采用标准化基础治疗并加用建瓴汤，治疗4周后相对于单纯基础治疗组，加服建瓴汤组患者一方面头晕等临床表现减轻，另一方面其不良反应也更少。以上临床研究均表明，建瓴汤可以降低血压，改善肝阳上亢型高血压患者的各种临床不适症状，包括眩晕头痛、失眠多梦等，其临床应用价值较高，是治疗肝阳上亢型高血压的优选方剂，值得进一步探索其降压机制并推广应用。

2.2 原方加减 卢建先[11]研究70例老年肝阳上亢型高血压患者，对照组用常规西药(厄贝沙坦片)治疗，治疗组加用加味建瓴汤(原方加天麻、粉葛、菊花、麦芽)，服药2周后结果显示，与对照组比较，治疗组降压有效率和中医症候总有效率均高出30%，故加味建瓴汤降压疗效确切。孙朝军[12]应用加味建瓴汤治疗40例无先兆偏头痛(阴虚阳亢型)患者，2周后患者头痛疗效评价总有效率和中医症候疗效评价总有效率分别为37.5%、85.0%，4周后其有效率都增长至97.5%，经过长期建瓴汤治疗后患者基本无头痛症状。龚培培[13]采用常规西药和加味建瓴汤治疗30例原发性高血压并室性期前收缩阴虚阳亢证的患者，结束疗程后发现，中西医结合治疗高血压的有效率达到93.33%，常规西药治疗的有效率仅为80.00%，中西医结合治疗对患者的室性期前收缩有改善作用，效果优于常规西药治疗，且无明显不良反应。郭晟等[14]在跟诊过程中记录程伟教授运用建瓴汤治疗肝阳上亢型眩晕病的医案，总结出程伟教授用建瓴汤随症加减的用药规律，针对头晕重者加菊花、生石决明，耳鸣频繁则加磁石、石菖蒲，肝肾阴虚表现偏重者多加枸杞子、女贞子，对于阴虚火旺者一般选用黄连、黄柏、知母，若患者有阳亢化风之势，必加全蝎、蜈蚣、珍珠母、地龙，其建瓴汤的加减方临床疗效甚佳。因此，建瓴汤在治疗肝阳上亢型高血压及其合并症时进行辨证加减显得格外重要，具体药物的加减值得进一步讨论，以便各位医家循其原理创新方，普救含灵之苦。

2.3 针药并用 张雪芹[15]探讨中医与针灸治疗轻中型高血压的作用，采用建瓴汤口服配合针灸治疗45例符合条件的患者并纳为治疗组，对照组患者直接服用卡托普利片，治疗后各组患者血压均降低，而且建瓴汤配合针刺较对照组的降压疗效更加突出。任萍等[16]以相同的方法设立观察组单纯应用西药降压，临床组采用建瓴汤联合针刺于耳后降压沟、合谷、曲池、阳陵泉、三阴交、足三里、太冲、行间等穴行刺络放血疗法，合计88例患者，对比2组治疗前后的血压改善情况，结果证实，在治疗轻中度高血压方面建瓴汤联合针刺疗法的效果显著。值得一提的是，中药联合针刺降压也有适应证，主要用于轻中期的高血压患者，对于重度高血压患者，中西医结合治疗才能更加快速有效的降压，轻中度高血压患者则需要中医药调理体质，因而针药并用值得提倡和应用。总之，针药并用不仅可以达到减轻症状、降低血压的目的，还可以从根本上治疗高血压，改善患者体质，提高生活质量，这也是中医治疗高血压的优势所在。

3 建瓴汤的疗效机制研究

3.1 降低血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平 有大量流行病学数据表明，血浆中Hcy水平升高是心血管疾病的独立危险因素[17]。Fu等[18]采用孟德尔随机化法进行荟萃分析，研究亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性发现，Hcy水平与高血压风险之间存在因果关系，血浆中Hcy水平与血压水平呈正相关[19]，Hcy水平增高后可促进体内氧化应激反应的发生，抑制一氧化氮控制的血管舒张，影响人体血管平滑肌细胞正常增殖，造成血管内皮细胞功能异常，导致血压升高[20]。Hcy水平轻度升高(>10 μmol/L)会增加心血管疾病事件的风险[21]，Hcy积累较多(超过15 μmol/L)就会导致高同型半胱氨酸血症。贾真等[22]将150例H型高血压患者随机平分成3组，均采用西药常规降压治疗，另外2组分别加用叶酸、建瓴汤，结果显示，加服建瓴汤后患者的Hcy水平下降更明显，降低程度优于其余2组，发生主要心血管不良事件的数量也更少，所以建瓴汤能够有效降低H型高血压患者血浆Hcy水平从而减轻病情。刘永光等[23]总结万贤明教授的临床经验，探讨万老自拟的导痰建瓴汤(原方中加山楂、酸枣仁、枸杞、法半夏、枳实、橘红、茯苓、白术)治疗阴虚阳亢型H型高血压病伴高低密度脂蛋白(LDL-C)血症的疗效，研究证实，加用导痰建瓴汤可以降低患者的Hcy水平，此外，患者的血压、中医证候疗效、LDL-C水平都有不同程度的改善。综上所述，建瓴汤在降低Hcy水平方面疗效可见，且能够降低主要心血管不良事件的发生，临床上可以使用建瓴汤治疗肝阳上亢型H型高血压，其降低Hcy水平的机制与降压疗效之间的关系有待更多的临床研究证实。

3.2 改善血管内皮功能 内皮是最里面的血管衬里，参与正常血管功能的发挥，同时将血压维持在正常生理水平，对机体稳态平衡至关重要。高血压的特点是血管结构和功能发生变化，随着动脉僵硬、血管炎症和内皮功能障碍的增加而发展[24]，大血管和微血管内皮功能指数与心血管死亡风险有关[25]，内皮释放的各种血管活性物质影响着血管的功能，进而改变血压。白细胞介素6(IL-6)可以降低紧密连接蛋白的表达，使得内皮细胞的通透性增加从而影响血管内皮的功能以调控血压[26-27]。高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)可损伤血管内皮细胞，抑制前列腺素和一氧化氮释放，破坏血管舒缩平衡，导致血管阻力增加，血压升高，hs-CRP能反映活动性全身炎症，已被证实是主要心血管不良事件的强预测因子[28]。除此之外，血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的改变也表明促炎机制可能参与高血压的产生，其被颗粒蛋白前体抗炎生长因子抑制，通过慢性血管炎症在高血压中发挥作用[29]。当然，促炎细胞因子不止IL-6、TNF-α，还包括IL-1β、IL-8[30]。杜文等[31]用常规西药和在西药加复方建瓴汤分别对62例肝阳上亢型患者进行治疗，分析两组降压效果、中医症状评分及IL-6水平，结果显示，复方建瓴汤治疗肝阳上亢型高血压疗效甚佳，可降低血清IL-6水平，推测其降压作用可能与IL-6水平影响炎症反应对血管的损伤有关。褚国萌等[32]观察加味建瓴汤对高血压病患者hs-CRP水平的影响，对照组患者口服硝苯地平控释片，治疗组患者加服加味建瓴汤，结果显示，对照组、治疗组患者治疗前hs-CRP水平分别为(8.60±1.00)、(8.30±0.70)mg/L，治疗后hs-CRP水平分别为(8.20±0.70)、(5.90±0.80)mg/L，2组患者治疗后血压均降低(P<0.05)，通过结果推测联合加味建瓴汤可有效降低高血压病患者的hs-CRP水平以实现更好的降压疗效。刘莉等[33]研究结果证实，服用加味建瓴汤在临床和治疗过程中安全有效，可明显改善阴虚阳亢伴痰湿型高血压患者胰岛素抵抗程度及血清TNF-α水平。因此，复方建瓴汤可能通过抑制各种炎症因子来影响内皮功能从而延缓高血压病患者的病情发展，新的研究不仅应关注促炎环境的影响，还应寻找促炎和抗炎状态之间的平衡，以便可以探索到血管内皮上新的靶点用于高血压的治疗管理。

3.3 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是一种能够维持人体血浆中钠浓度、动脉外周血压和细胞外容量的循环激素系统[34]，它起着诱发与维持高血压的作用，RAAS的慢性激活会导致细胞增殖、炎症、纤维化等从而影响血压水平，促进全身性高血压、充血性心力衰竭、慢性肾病综合征等的发生发展，其中RAAS的关键成分包括肾素和血管紧张素[35]，醛固酮则是RAAS的终末激素，醛固酮的主要促泌剂是血管紧张素Ⅱ，其能够通过刺激肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺导致血压升高[36]。冯秀娟[37]对70例原发性醛固酮增多症患者进行治疗并观察临床效果，对照组患者给予螺内酯，治疗组患者加服建瓴汤加减方(纳差、乏力者加葛根、磁石、生牡蛎、党参、黄芪)，3个月后治疗组总有效率较对照组高20%，结果显示，建瓴汤加减方和螺内酯共同治疗时不但能降压，还能促进血钾恢复正常值、降低醛固酮含量，增强肾素活性。姜春雪[38]使用加味建瓴汤对阴虚阳亢型老年高血压病患者进行治疗研究其临床机制，数据分析得知，加味建瓴汤使患者血管紧张素Ⅱ的水平下降，使脉压缩小，降压效果确切，临床症状得以改善。综上所述，建瓴汤及其加减方基于抑制RAAS的策略可用于治疗高血压，它可能通过抑制由RAAS过度激活引起的炎症过程和其他病理现象来实现降压[39]，该机制需要日后深入研究，这将为改进RAAS抑制剂和开发新的中医药治疗方案带来希望。

3.4 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是影响高血压形成和发展的独立危险因素和重要机制，它是一种代谢危险因素，与原发性高血压的发病机制有关[40]。Sasaki等[41]研究发现，在胰岛素代谢受损的早期阶段，高血糖和高胰岛素血症是导致高血压的重要因素，高血压的患病率也随着糖代谢受损阶段的加重而增加。胰岛素抵抗可以通过改变RAAS活性、交感神经张力和盐敏感性来介导孤立性收缩期高血压的发展，这些反过来又进一步加重内皮功能障碍、动脉僵硬和血压升高的程度[42]。陈鹤[43]纳入160例具有胰岛素抵抗的高血压患者，随机平分，分别给予硝苯地平控释片、西药联合加味建瓴汤进行治疗，结果发现，所有患者的血压治疗后均有所下降，中西医结合治疗的患者空腹胰岛素水平降低的更多，胰岛素敏感指数改善更显著。张宁等[44]研究进一步证实，加味建瓴汤具有降低空腹血糖、空腹胰岛素水平、改善胰岛素敏感指数的重要功能。以上研究共同表明，加味建瓴汤在减轻胰岛素抵抗方面发挥着积极作用，加味建瓴汤预防高血压患者再发糖尿病及其他并发症治疗效果有待相关领域研究的深入。

3.5 调控血脂血糖 高胆固醇血症是高血压独立的机体致病机制，两者相互影响，共同推动冠状动脉粥样硬化的形成[45]，改善血脂和血糖水平既可控制冠状动脉粥样硬化的形成，又可阻止高血压的发生发展[46]。血脂主要是由甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)构成，其中甘油三酯能够直接参与人体内各种能量的新生与代谢，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则携带胆固醇合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。现代科学研究表明，血清TC、LDL-C和HDL-C水平的升高与高血压风险的增加息息相关[47]。俸道荣等[48]探讨建瓴汤对高脂血症大鼠血脂及抗脂质过氧化的影响，将60只雄性大鼠随机分为正常对照组、模型对照组、建瓴汤组、降脂灵片组、辛伐他汀组，经生化检测记录TC、TG、HDL-C、LDL-C、丙二醛(MDA)水平，超氧物歧化酶(SOD)活性，结果显示，建瓴汤不仅能够有效降低机体LDL-C水平，升高HDL-C水平，发挥积极的脂代谢作用，其作用与辛伐他汀相当，还能够降低机体内脂质过氧化程度和细胞受损程度，疗效与降脂灵片和辛伐他汀相当。俸道荣等[49]进一步研究发现，建瓴汤能够降低实验性高脂大鼠血清载脂蛋白B(apoB)和脂蛋白(a)[LP(a)]水平，升高血清载脂蛋白AI(apoA-Ⅰ)的水平，提示建瓴汤能通过升高apoA-Ⅰ、降低apoB有效调节血脂代谢，危险因素也因Lp(a)的降低而减少。刘爱华等[50]临床观察也证明，服用建瓴汤后患者的血压、TC、TG、LDL-C、纤维蛋白原和血糖较治疗前均有不同程度的下降。近年来，对中草药调节机体脂代谢的广泛研究有很多，发挥建瓴汤治疗高脂血症、高血糖的作用是一个临床科学发展点和研究决策方向，因此，有必要对建瓴汤促进细胞新陈代谢的发生机理和药物临床药理进行更广、更深的研究。

3.6 调节神经系统 血管生物学和神经科学以及传统的生理学方法推动了高血压在神经控制领域的发展，中枢神经系统被证明在控制血压方面起着至关重要的作用[51]，自主神经系统尤其是交感神经系统则是维持血压稳态的系统之一。研究发现，高血压患者交感神经的活动较正常人明显增加[52]，这可能与血清瘦素有关，血清瘦素是一种抑制性神经递质，在大脑皮层质及神经突触内水平很高，其水平升高后可刺激交感神经系统激活，从而升高血压[53]，西药针对神经修复的功能值得肯定，比如在缺血性中风的转化研究中，尿激酶被证明可促进神经再生、减少梗死体积和修复神经功能的缺损[54]，所以临床上不管是西医还是中医通过调节神经系统来影响血压水平将成为未来研究的热点，值得不断探索。曹家铭[55]将60例诊断为肝旺痰阻型高血压病患者随机平分成两组，并采用相同的西药治疗，治疗组同时给予加味建瓴汤，结果显示，治疗组总有效率较对照组高出13.33%，2组患者治疗后组内血清瘦素水平比较有统计学意义，并推断加味建瓴汤可能通过降低高血压患者血清瘦素水平进一步实现降压。方秀杰[56]研究证明，建瓴汤加减方能够改善血液流变学指标，抢救缺血半暗带，在改善神经功能方面效果显著。综上所述，建瓴汤及其加减方可以调节神经系统的功能，确保临床疗效，为临床治疗高血压及其并发症提供更直接有效的指导，同时对建瓴汤调节神经系统的探索可为中医药治疗高血压及其他心血管疾病提供新的治疗思路。

3.7 保护靶器官 长期高血压可以引起严重的心、脑、肾等靶器官损害，而肾损伤在高血压中较常见，一些来自肾脏的细胞因子不仅可以预防各种肾脏疾病，还能够保护心脏免受损害[57]，血管紧张素也能够通过这种方式间接保护肾脏，而保护肾脏等靶器官又可以反作用于心血管系统。在高血压肾中就发现部分炎症标志物的表达升高[58-59]，包括促炎因子TNF-α抑制对组织发挥保护作用的促红细胞生成素的合成，导致高血压的进一步发展[60]，因此推测保护靶器官以控制高血压的机制和抑制炎症的进展密不可分。田惠中等[61]研究建瓴汤联合卡托普利对高血压大鼠的降压效应及肾脏保护作用，将60只雄性大鼠随机分出10只作为正常组予常规饮食，其余大鼠予高盐饮食，大鼠高血压模型造成后，将大鼠分为建瓴汤组、卡托普利组、卡托普利和氢氯噻嗪组、卡托普利和建瓴汤组、生理盐水对照组，各组分别在用药前、用药1个月及3个月时测量大鼠血压，用药3月后检测肾脏指标，观察肾脏病理形态，结果显示，建瓴汤不仅降压效果显著，而且能拮抗卡托普利对高血压大鼠的肾脏损害。此外，黄景宏[62]的基础实验也证实，加味建瓴汤能降低STZ诱导的糖尿病肾病小鼠的血糖值和肾脏肥大指数、减少小鼠的尿总蛋白排泄量，光镜下检测显示肾脏病理损害减轻，且证明其保护肾脏的机制和血糖改善无关。因此，通过保护肾脏等靶器官来达到降压的具体作用机制有待深入探索，由此设想中医药是否可以通过信号通路在肾脏等靶器官的表达来发挥降压作用，涉及领域的临床精准医学的潜在未来需要不断突破。

4 小结与展望

综上所述，建瓴汤通过降低Hcy水平、改善血管内皮功能、抑制RAAS、改善胰岛素抵抗、调控血脂血糖、调节神经系统、保护靶器官等机制来发挥对肝阳上亢型高血压的积极作用，建瓴汤多由平肝潜阳、重镇安神或滋补肝肾，涵养肝木的中药组成，研究较多的是RAAS、血管内皮和胰岛素抵抗，较少研究的是Hcy水平以及神经系统，而Hcy的提出为探讨高血压作用机制提供了新方向，其机制之间的相互作用同样值得深入挖掘，接下来可进一步深入在药物作用靶点、信号通路、细胞、间质的生态平衡及有关功能性基因或分子水平来维持血压稳态、降低血压水平的研究，为临床治疗肝阳上亢型高血压提供更直接有效的指导。

建瓴汤对肝阳上亢型高血压患者的降压疗效突出，能够改善症状，减轻病痛。目前，其相对于天麻钩藤饮、镇肝熄风汤在治疗肝阳上亢型高血压方面的文献报道较少，基础实验和临床研究数量也偏少，对其降压机制的研究尚浅，需要进行大样本量、长时间的研究，进一步完善建瓴汤及其加减方治疗肝阳上亢型高血压的基础和临床研究，或设计建瓴汤与天麻钩藤饮、镇肝熄风汤的实验和临床研究以探讨平肝潜阳方治疗肝阳上亢型高血压的临床及机制。此外，是否可以通过探讨它们共同单味中药的作用机制来更好的解释中医药降压机制，以期更好地指导临床潜方用药，这值得思考和探索。

总之，建瓴汤及其加减方治疗肝阳上亢型高血压体现了中医的整体观念和辨证论治的思想，研究其降压机制能够更好的阐释中医药治疗疾病的科学性，为中医、西医治疗高血压提供了理论依据和支持，为降低高血压和减少并发症提供更多的选择，促进中西医结合共同治疗高血压的发展趋势。