中药干预联合外科手术治疗下肢静脉溃疡临床效果的Meta分析

王继雪，周 涛，杨稀瑞，马海涛，代雪娜，王汉杰

下肢静脉性溃疡（venous leg ulceration，VLU）是下肢静脉倒流性及回流障碍性疾病的严重并发症之一，具有迁延难愈和反复发作的特点[1]。目前，国内对于下肢静脉疾病的流行病学研究较少，缺乏对一般人群的流行病学调查，随着我国人群老龄化的进展，其发病率呈现逐年上升趋势[2-3]。国外文献讨论了关于外科治疗的其他替代疗法，根据VLU的病理生理学提出了循证建议[4]。针对VLU创面的治疗主要包括植皮术、封闭负压吸引、外用生长因子及敷料等，但其复发率仍高达70%[5]。VLU患者的管理成本很高，2004—2012年，仅伤口敷料处方的费用就增加了21%。Atkin等[6]指出，2012年社区开具了900多万个伤口敷料处方，费用为1.84亿英镑，仅敷料成本占慢性伤口患者管理总成本的15%。创面修复成为临床治疗的一大难题。近年来，结合本病的发病特点，重视西医对原发病的处理，辅助中医特色治疗VLU在缩短溃疡愈合时间，减小溃疡面积，提高愈合率方面均取得较好的疗效。目前，尚缺乏统一的诊断标准及疗效判定标准，缺乏规范化、系统化及示范化的治疗方案[7]。为此，本研究从循证医学的角度，采用Meta分析全面系统地评价中药干预手术治疗VLU的效果，突出中药干预优势并为中药治疗的临床疗效提供客观的评价依据，以期更好的应用于临床。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 1）研究对象：VLU，中医病名“臁疮”，主要包括下肢静脉曲张性溃疡；2）研究类型为随机对照试验；3）外科手术治疗后给予西医常规抗感染、弹力绷带加压包扎等。对照组采用单纯外科治疗VLU，或者结合西医常规换药；治疗组采用中药联合外科治疗VLU；4）结局指标：临床有效率、溃疡愈合时间、溃疡愈合面积和复发率情况。

1.2 排除标准 1）研究类型为非随机对照试验；2）研究对象不符合纳入疾病标准、干预措施非手术治疗、单纯中药治疗等；3）研究指标不符合纳入的结局指标；4）动物实验、综述类、重复发表或无法获取全文的文章。

1.3 检索策略 检索中英文数据库：中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Pubmed、Embase、The Cochrane Library，所有数据库检索时限从建库至2021年12月，中文关键检索词包括“中西医结合”“下肢静脉溃疡”“随机对照”等。英文数据库检索式为”Medicine, Chinese Traditional”[Mesh]AND “Lower Extremity”[Mesh] AND “Varicose Ulcer”[Mesh] AND Randomized Controlled Trial[Publication Type]等。

1.4 文献筛选、提取及质量评价 由一位研究员根据PICO标准完成文献检索，将检索文献导入Endnote软件，保存检索式。由两位研究员分别按照纳入、排除标准筛选已导入的文献。如果意见不一致，由第3位专家介入解决，并下载全文，最终确定纳入文献。提取最终纳入的文献资料，包括第一作者、见刊年份、诊断标准、样本量、干预措施、结局指标（临床有效率、溃疡愈合时间、溃疡面积、复发率）等。根据Cochrane评价手册对纳入的研究建立质量评价表，内容包括随机序列产生、分配隐藏、实施盲法、不完整数据报告、选择性报告数据、其他来源的偏倚和偏倚风险评估。

1.5 统计学分析 采用Stata 15.1软件进行分析，异质性采用I2检验，I2＞50%表示具有显著的异质性，采用随机效应模型进行分析；I2≤50%表示无显著的异质性，采用固定效应模型进行分析；连续型变量采用标准化均数差（standard mean difference，SMD），二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），NNT计算以绝对危险度减低（absoluterisk reduction，ARR）的倒数值表示，其95%可信区间（95%CI）作为效应分析统计量；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 检索中英文数据库共检出230篇文献，通过剔除筛选后，共纳入15篇文献，均来自于中国，具体文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 文献的基本特征 在纳入的15篇文献中，共包含1 097例下肢静脉溃疡患者，其中治疗组552例，对照组545例，对照组均行外科手术治疗或给予常规清洁换药；治疗组均给予中药（外治、内治、内外结合）联合外科手术，疗程为3 d～3个月；外科手术腔内微创治疗包括激光、泡沫硬化剂；开放式手术包括大隐静脉高位结扎、分段剥脱术等。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评估 纳入的15篇文献中，有6项研究[8,11-12,15,17,20]报告了具体的随机对照方法，9项研究[9-10,13-14,16,18-19,21-22]描述了随机分组，但是并未报告随机分组的具体方法。15项研究均未提及分配隐藏和实施的盲法，中药干预治疗需要根据患者病情，辨证施治，个别文献研究需要根据溃疡面分阶段对症治疗，因此在研究过程中盲法的实施受到诸多限制，存在很多困难。15项研究均未报道失访病例，结局指标报道完全，也无选择性报道，均无其他偏倚的存在。具体偏倚风险评估见表2。

表2 纳入研究的质量评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 共13篇文献[8-11,13-22]报道了治疗VLU的总有效率[ARR=-0.13（-0.18，-0.09），I2=0.0%，P=0.627，NNT=-8（-11，-6）]， 根 据I2=0%，故采用固定效应模型，合并的Meta分析结果表明，治疗组的VLU患者疗效显著，其有效率显著高于对照组，差异有统计学意义，见图2。漏斗图大致对称，但并不能排除存在发表偏倚，见图3。

图2 中药干预手术治疗VLU的临床总有效率森林图

图3 中药干预手术治疗VLU的总有效率漏斗图

2.4.2 溃疡愈合时间 共11项研究[8,10-17,21-22]报道了VLU的愈合时间[SMD=-1.52（-2.08，-0.97），P＜0.001，I2=91.7%]，根据I2=91.7%，采用随机效应模型，合并的Meta分析结果表明，治疗组溃疡面的愈合时间比对照组明显缩短，差异有统计学意义，见图4。

图4 中药干预手术后的VLU的愈合时间森林图

2.4.3 溃疡面积 共4项研究[17,19,21-22]报道了治疗后溃疡面积大小[SMD=-1.69（-3.27，-0.11），P=0.036，I2=97.1%]，根据I2=97.1%，采用随机效应模型，合并的Meta分析结果表明，治疗组术后VLU的溃疡面积明显小于对照组，差异有统计学意义，见图5。

图5 中药干预手术治疗VLU的溃疡面积森林图

2.4.4 溃疡复发率 共3项[9,12,17]研究报道了治疗后溃疡面积复发率[ARR=-0.14（-0.24，-0.03），I2=0.0%，P=0.868，NNT=-7（-33，-4）]， 根 据I2=0%，采用固定效应模型，合并的Meta分析结果表明，治疗组与对照组的术后VLU的溃疡复发率差异无统计学意义，见图6。

图6 中药干预手术治疗VLU的溃疡复发率森林图

3 讨论

VLU是周围血管病科的常见病。病变多发生于小腿下1/3的内外侧部位，可见下肢色素沉着、肿胀、溃烂等皮肤营养障碍，夜间疼痛症状或更换敷料时所带来的疼痛，久之导致患者出现社会孤立现象[23]。西医治疗本病一般采用手术去除可见的静脉曲张、纠正静脉反流；手术方式包括传统手术、深静脉瓣膜修复术和微创手术等[24]。但由于各种术式本身的缺点，不可避免会出现一些并发症，诸如疼痛、肿胀、瘀伤等，会导致切口愈合时间延长，溃疡愈合减慢及复发率高等相关问题[25-27]。

VLU中医属“臁疮”“裤口疮”“裙风”范畴。以气虚血瘀为基本病机，以补气活血化瘀为主。目前，大量文献报道中医药干预VLU的临床研究，结果均表明中医药干预是VLU治疗过程中必不可少的重要环节。采用手术治疗处理病变血管的同时通过中医辨证创面的色、质、脓等，根据不同创面及创面不同时期与整体结合随证加减，选择合适的中医治疗方案，充分体现中医简、便、廉、效等特点。《慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识》中已经明确指出活血化瘀类和软坚散结类中药治疗皮肤损害具有较好的临床疗效[28]。

本研究主要从临床疗效、溃疡愈合时间、溃疡面积及复发率4个方面全面评价中药干预手术治疗VLU的有效性及安全性，以期为VLU的治疗提供循证依据。通过中药干预手术治疗VLU临床总有效率的Meta分析结果显示，治疗组的有效率显著高于对照组，差异有统计学意义。溃疡面积和溃疡愈合时间作为判断VLU疗效的最直观指标，对于溃疡面积较大，持续时间超过3个月无法愈合的溃疡，治疗不当可能累及血管、肌腱、韧带等，导致大出血、致残，甚至截肢[29]。通过中药干预手术治疗VLU溃疡愈合时间和溃疡面积的Meta分析结果显示，治疗组溃疡面的愈合时间及溃疡面积均明显小于对照组，差异有统计学意义。

相关报道称，VLU的溃疡创面较易复发，12个月内复发率可达55%，溃疡完全愈合后1年内复发率为57%[30-31]。本研究行Meta分析发现，中药干预手术治疗VLU的溃疡复发率未优于单纯手术治疗或者手术和常规换药治疗，所纳入的研究无异质性。但是，考虑到传统及微创手术自身优势的区别也会影响本Meta分析结果，故本次的研究结果需结合临床实践进一步探讨。

此次Meta分析也存在些许不足：1）临床疗效Meta合并分析的结果显示无异质性存在（I2=0.0%，P=0.627）。但内治、内外兼治、外治不同疗法的选择和不同术式的应用等无法量化的参数均会造成一定的异质性改变；2）局限于有限的数据，本研究未能对中医药的不同疗法进行亚组分析比较；3）中药干预作为一种辅助治疗方案，目的在于改善患者因手术治疗VLU导致的溃疡局部症状，中药有效干预能否成为公认的治疗方案，本文纳入的研究尚未明确。