益气通腑法对结直肠癌术后胃肠功能恢复的系统评价

张心怡，曹立幸

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，且其发病率呈逐年上升趋势[1]。外科手术是治疗结直肠癌的重要手段，但结直肠癌术后由于手术应激、麻醉药物、手术操作影响直肠结构以及胃肠肽类激素分泌异常等的影响[2]，患者可能会出现腹胀、恶心、呕吐、大便失调等一系列胃肠功能紊乱的临床症状。西医对此的预防方法多为协助早期活动、尽早进食、应用促胃肠动力药等[3-4]，但缺乏有效药物的主动干预。随着中西医结合方法在临床的广泛应用，中医内治法在改善患者术后胃肠功能障碍方面获得了较好的效果。益气通腑法作为中医内治法的一种，在临床中的应用广泛，但目前已有的相关临床试验多为小样本研究，缺乏大样本、多中心的随机对照临床试验。因此本研究通过Meta分析对益气通腑法促进结直肠癌术后胃肠功能恢复的疗效进行评价，以期为临床实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略 研究的数据主要来源于5个电子数据库：中国知网、万方、维普数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed。检索时间范围从建库至2021年9月1日。中文检索词包括：结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肠癌、胃肠功能、胃肠功能紊乱、胃肠功能恢复、中医药、中医、中药、益气、通腑、随机。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 文献纳入标准 1)研究类型：RCT，不限制是否采用盲法。2)研究对象：结直肠癌术后患者。3)干预措施：对照组采用常规治疗，或常规治疗+安慰剂；试验组在治疗组基础上+口服、鼻饲或胃管注入益气通腑中药方（含黄芪、白术、人参、党参等益气药物）。4)结局指标：主要结局指标：术后首次排气时间、术后首次排便时间；次要结局指标：肠鸣音恢复时间，恶心呕吐腹胀等不良反应发生率。

1.2.2 文献排除标准 1)重复发表或不可获得全文的文献；2)文献类型为综述性质的研究；3)不能获取主要结局指标的研究。

1.3 文献筛选及数据提取

1.3.1 文献筛选 由2名研究者根据文献纳入排除标准独立进行文献筛选，如有分歧，通过讨论或与第三方协商解决。

1.3.2 数据提取 2名研究者独立对纳入文献的基本信息进行提取并交叉核对；将提取的信息录入Excel表格，制作纳入文献的基本特征表，主要包括以下信息：1）第一作者姓名；2）发表年份；3）样本量；4）年龄；5）手术时间；6）干预措施；7）疗程；8）结局指标。

1.4 文献质量评估 采用Cochrane风险偏倚评估工具对所纳入的文献进行质量评估，主要评价内容包括：随机序列产生，分配隐藏，对受试者、实验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结果数据不完整，选择性报告研究结果、其他偏倚来源等。

1.5 统计分析

1.5.1 数据合成 运用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3进行Meta分析。连续性变量同一干预措施的测量方法或单位完全相同时选用均数差（mean difference，MD）及其95%CI为统计量；当对同一干预措施效应采用不同的测量方法或单位，或者不同研究间均数差异过大时选用标准化均数差（standard mean difference，SMD）及其 95%CI为统计量。采用I2判断纳入研究的异质性大小，若0＜I2＜50%，P>0.05表示各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥ 50% 且P≤ 0.05表示各研究间统计学异质性较大，对异质性来源进行分析，若临床异质性不明显，选用随机效应模型分析。

1.5.2 亚组分析 按照联合运用外治法情况、是否采取西医快速康复措施、是否运用辨证论治进行亚组分析。

1.6 发表偏倚 采用倒漏斗图是否对称来发现是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献的检索与筛选 根据检索策略检索出相关文献487篇，其中中国知网119篇、中国生物医学文献数据库119篇、维普 30篇、万方数据库211篇、PubMed 8篇、去重后剩余399篇，阅读题录和摘要筛选后剩余67篇，阅读全文根据纳排标准筛选后确定纳入40篇，具体文献筛选过程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献特征 研究共纳入40篇文献，全部为RCT，共涉及受试者3 486例，其中，试验组1 751例，对照组1 735例，文献基本特征详见表1。

表1 纳入文献基本特征

续表

2.3 纳入文献质量评价 1）随机序列产生：其中23项研究[6-12,15,17-18,20-22,24,25,28,31,34-35,38-39,41-42]说明了随机方法，17项[5,13-14,16,19,23,26-27,29,32-34,36-37,40,43-44]未提及随机方法。2）分配隐藏：研究未提及分配隐藏。3）对研究者和受试者施盲情况：2项[12,25]研究提及对受试者使用盲法，其余未提及盲法实施情况。4）研究结局盲法评价情况：1项研究[25]提及对研究结局进行盲法评价，其余研究均未提及结局盲法评价情况。5）结局数据的完整性：2项研究[12,15]数据不完整，其余研究数据均具有完整性。6）选择性报告研究结果：研究均未提及是否存在选择性报告研究结果。7）其他偏倚来源：研究均未提及其他偏倚情况。偏倚风险总结见图2，偏倚风险评价见图3。

图2 偏倚风险总结

图 3 偏倚风险评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标

2.4.1.1 术后首次排气时间 40项研究[1-40]均报告了术后首次排气时间。行异质性检验，I2=95%，P<0.001，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后首次排气时间明显短于对照组，差异有统计学意义[MD=-12.17，95%CI（-14.11，-10.24），P<0.001]。见图 4。

图4 两组患者术后首次排气时间比较

按照联用外治法的情况可分为2个亚组：8项研究[5，8，9，27-28，30，34-35]的试验组 在中药内服的基础上联合使用了中医外治疗法，32项研究[6,7,10-26,29,31-33,36-44]的试验组未联合中医外治法。Meta分析结果显示，相较于对照组，中药内服联合或不联合外治疗法均可缩短术后首次排气时间，差异有统计学意义[分别为MD=-10.28，95%CI（-11.79，-8.76），P<0.001；MD=-12.55，95%CI（-14.96，-10.14），P<0.001]。见图 5。

图5 联合与不联合外治法患者术后首次排气时间比较

按照是否采取西医快速康复措施可分为2个亚组：31 项研究[5-7，9-19，23-25，27，29-34，36-42]未采取快速康复措施，9 项研究[8，20-22，26，28，35，43-44]采取了快速康复措施，Meta分析结果显示，相较于对照组，中药内服联合或不联合西医快速康复措施均可缩短术后首次排气时间，差异有统计学意义 [分别为 MD=-11.63，95%CI（-14.71，-8.56），P<0.001 ；MD=-12.12，95%CI（-14.33，-9.91），P<0.001]。见图 6。

图6 是否采取西医快速康复措施患者术后首次排气时间比较

按照是否运用辨证论治可分为2个亚组：33项 研 究[5，7-10，12-16，18-22，25-32，34-36，38，40-44]未 运用辨证论治，7 项研究[6，11，17，23，33，37，39]运用了辨证论治，Meta分析结果显示，运用或不运用辨证论治均可缩短术后首次排气时间，差异有统计学意义[分别为 MD=-15.63，95%CI（-21.06，-10.21），P<0.001 ；MD=-11.20，95%CI（-13.12，-9.29），P<0.001]。见图 7。

图7 是否运用辨证论治患者术后首次排气时间比较

2.4.1.2 术后首次排便时间 33项研究[6-11,13-22,24-35,39-42,44]报告了术后首次排便时间。行异质性检验，I2=95%，P<0.001，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后首次排便时间明显短于对照组，差异有统计学意义[MD=-15.41，95%CI（-18.06，-12.76），P<0.001]。见图 8。

图8 两组患者术后首次排便时间比较

按照联用外治法的情况可分为2个亚组：7项研究[8-9，27-28，30，34-35]的试验组在中药内服的基础上联合使用了中医外治疗法，26项研究[6-7,10-11,13-22,24-26,29,31-33,39-42,44]的试验组未联合中医外治法。Meta分析结果显示，相较于对照组，中药内服联合或不联合外治疗法均可缩短术后首次排便时间，差异有统计学意义[分别为MD=-13.33，95%CI（-14.88，-11.79），P<0.001；MD=-15.88，95%CI（-19.58，-12.18），P<0.001]。见图 9。

图9 联合与不联合外治法患者术后首次排便时间比较

按照是否采取西医快速康复措施可分为2个亚组：25 项 研 究[6-7，9-11，13-19，24-25，27，29-34，39-42]未采取快速康复措施，8 项研究[8，20-22，26，28，35，44]采取了快速康复措施，Meta分析结果显示，相较于对照组，中药内服联合或不联合西医快速康复措施均可缩短术后首次排便时间，差异有统计学意义 [分别为 MD=-12.30，95%CI（-14.77，-9.83），P<0.001 ；MD=-16.03，95%CI（-19.42，-12.63），P<0.001]。见图 10。

图10 是否采取西医快速康复措施患者术后首次排便时间比较

按照是否运用辨证论治可分为2个亚组：28项研究[7-10，13-16，18-22，24-32，34，35，40-42，44]未运用辨证论治，5 项研究[6，11，17，33，39]运用了辨证论治，Meta分析结果显示，运用或不运用辨证论治均可缩短术后首次排便时间，差异有统计学意义[分 别 为 MD=-25.87，95%CI（-34.66，-17.07），P<0.001 ；MD=-13.21，95%CI（-15.64，-10.77），P<0.001]。见图 11。

图11 是否运用辨证论治患者术后首次排气时间比较

2.4.2 次要结局指标

2.4.2.1 术后肠鸣音恢复时间 18项研究[5,7-8,11-12,14,18,22,26-28,31-32,34,38-41]报告了术后肠鸣音恢复时间。行异质性检验，I2=98%，P<0.001，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组术后肠鸣音恢复时间明显短于对照组，差异有统计学意义[MD=-10.16，95%CI（-12.90，-7.42），P<0.001]。见图12。

图12 两组患者术后肠鸣音恢复时间比较

2.4.2.2 术后不良反应发生率 10项研究[6,8-9,15-16,18,22-23,30,42]报告了术后恶心呕吐腹胀的不良反应发生率。行异质性检验，I2=0%，P=0.94，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.30，95%CI（0.21，0.42），P<0.001]。 见图13。

图13 两组患者术后不良反应发生率比较

2.4.3 发表偏倚 对结局指标术后首次排气时间、术后首次排便时间、术后肠鸣音恢复时间及术后恶心呕吐腹胀等不良反应发生率进行发表偏倚分析，倒漏斗图不对称，表明存在发表偏倚。见图14～17。

图14 术后首次排气时间倒漏斗图

图15 术后首次排便时间倒漏斗图

图16 术后肠鸣音恢复时间倒漏斗图

图17 术后不良反应发生率倒漏斗图

2.5 安全性评价 在纳入研究中有5项[20,22,33,39,43]对用药期间的肝肾功能等不良反应进行了报道，结果均显示试验组和对照组均未出现肝肾损害和不良反应。

3 讨论

3.1 中医研究进展 结直肠癌手术创伤、麻醉、全身营养状况等因素可抑制术后胃肠动力，使患者出现胃肠功能障碍，延缓康复时间[45]。但对于术后胃肠功能的评价目前全国仍缺乏统一的标准，在临床中主要以肠鸣音恢复时间、肛门排气时间、排便时间为主要评价指标，同时胃肠激素类指标和动力学检测也被广泛应用[46]。对于术后胃肠功能障碍的预防与治疗，丹麦外科医生Kehlet[47]提出的快速康复理念及由此制定的相关措施在临床试验中取得了较为满意的疗效[48]。近些年，随着中西医结合医学的发展，中医药在围手术期中的应用也积累了较为丰富的临床实践经验。中医认为术后胃肠功能紊乱属于“肠结”“肠痹”的范畴。手术过程中伤气耗血，可导致气血虚弱，脾胃运化无力，气机升降失常，肠道传导失司。同时金刃伤及脉络又可导致气机不利、气滞血瘀，加剧气血耗损和气滞，以致中气亏虚出现胃肠功能失调。中医倡导六腑以通为用，腑气不通可出现腹胀、腹痛、无排便排气、肠鸣音减弱或消失等表现。临床中常用的治法主要包含理气通腑法、攻下通腑法、健脾和胃法和益气通腑法[45]。其中益气通腑法通过培补中气，健运脾胃，恢复其运化功能使脾气得升，胃气得降，腑气得通，脏腑气机调和从而促进机体的康复。

3.2 疗效分析 本研究共纳入RCT研究40项，涉及受试者3 486例，其中试验组1 751例，对照组1 735例。Meta分析结果显示，益气通腑法中药对于缩短结直肠癌患者术后首次排气时间、排便时间、肠鸣音恢复时间，降低术后恶心呕吐腹胀等不良反应发生率方面具有较好疗效。通过纳入文献还发现，本研究涉及到的益气通腑法方剂中部分以四君子汤等补气剂化裁而来，部分为自拟方，但两者中都运用了党参、白术、人参、黄芪中的一味或多味以达到健脾益气的功效，且在组方中大都配伍了行气之品如枳实、木香、陈皮、槟榔等来调畅肠腑之气。对应了结直肠癌术后气血亏虚，气机阻滞的病机。现代药理学研究也显示党参、白术、人参和黄芪均具有调节胃肠激素分泌的作用，可以提高血浆胃动素(MTL)和胃泌素(Gas)水平，促进胃肠运动[49-52]；还可促进白细胞介素（IL）-2、肿瘤坏死因子（TNF）-α等抗炎因子的表达[49,52-54]，提高机体免疫功能。此外黄芪、人参和白术还可通过保护肠黏膜屏障促进术后胃肠功能的恢复[52-53,55]。

3.3 研究的局限性 本研究纳入的文献质量较低，多数未提及分配隐藏、未使用安慰剂，盲法实施欠缺而可能存在偏倚。所有研究均声称采用了随机分组，但有17项研究并未说明具体的随机方法。所纳入研究均未提及临床研究方案的注册信息。

3.4 对未来研究的启示 中药内服在促进结直肠癌术后胃肠功能恢复方面被广泛应用，但现有的临床研究多为小样本，且质量偏低。同时对于胃肠功能的评估也缺乏统一规范的标准。因此应进一步规范胃肠功能评价的主客观指标，开展大样本、多中心的临床研究。此外益气通腑中药治疗结直肠癌术后胃肠功能紊乱的靶点、机制尚未明确，仍有待进一步研究。

综上所述，中医益气通腑法治疗结直肠癌术后胃肠功能紊乱有一定的疗效，提示临床上针对结直肠癌术后的患者可以考虑在常规基础治疗之上联用益气通腑法中药。但目前仍缺乏大样本、多中心、高质量的临床研究，建议选用更加规范、公认的研究设计，进一步验证上述结论。