大黄相关复方联合西医常规治疗急性胆囊炎的Meta分析

胡蓝烁，黄炫淳，杨先照

急性胆囊炎（acute cholecystitis，AC）是常见的消化系统疾病，胆囊位置与形态具有特殊性，致病菌一般从胆道、淋巴等途径逆行进入胆囊，胆管梗阻、胆汁淤积等因素则会导致感染发生，多表现为剧烈的右胁肋疼痛、发热、恶心等症状，严重者可能出现胆囊穿孔、胆源性休克[1]。实验室检查可见白细胞计数、炎症因子、血清胆红素等指标升高，并通过CT或B超确诊。西医一般以对症支持治疗为主，常常有不良反应，严重且明确有手术指征则只能切除胆囊。中医学治疗AC有独特之处，其无对应病名，根据症状而归属于“胁痛”“黄疸”等范畴，其病机为多为肝胆湿热、肝气郁结、阳明腑实[2]，一般多以疏肝、利胆、清热、通腑为法，《本经》记载大黄可“下瘀血、血闭、寒热，破症瘕积聚，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷”。现代药理学认为大黄有疏通胆道、加速胆汁排泄、增强抗菌效果的作用[3]，因而多数治疗AC的复方中含有大黄，为研究用含有大黄的中药复方联合西医常规治疗AC的有效性与安全性，并观察含有大黄的中药复方的汤剂与中成药以及不同主治功效的情况下对临床治疗效果是否存在异质性，本研究运用循证医学方法系统评价相关随机对照试验（RCT）研究，旨在为本病的临床治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 国内外发表的采用含有大黄的复方治疗AC的临床研究文献。

1.2 纳入标准 1)文献类型：对照组采用不含中医治疗的西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上应用含有大黄的组方汤剂、中成药，均是RCT研究。2)研究对象：所有患者临床诊断均符合AC的西医诊断标准[1]；患者不合并其他疾病的急性发作期。3)研究类型：比较西医常规治疗与在此基础上加用含有大黄的中药复方治疗AC的临床疗效。4)结局指标：主要结局指标：临床疗效（临床总有效率）；次要结局指标:临床症状（如腹痛、发热、恶心呕吐等）恢复时间；实验室指标、不良反应。其中临床总有效率为（痊愈+显效+有效例数）/总例数×100%。

1.3 排除标准 1)研究对象为AC，治疗手段为经皮肝穿刺胆管引流术的患者；2)临床综述、非人体实验、摘要、病例报告等研究；3)无法提取资料或患者基线数据严重不一致的文献。4)研究病例<30例的文献。

1.4 检索策略 检索中国知网（CNKI）、万方（Wangfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）及PubMed、Embase数据库，检索时间为建库至2022年2月1日，同时追踪检索相关期刊。采用主题词结合自由词的方式进行检索，检索策略经过多次预检索后确定，见表1。

表1 Meta分析检索词表

1.5 文献筛选及提取 由两名研究者独立对纳入的研究进行资料提取，提取完成后再交叉核对，如果遇到分歧则寻求第三方专业人士的意见解决。资料提取内容主要包括以下信息： 1）研究方法的基本信息；2）纳入研究的信息：文献作者、发表时间；3）研究对象的信息：大黄实验组、对照组有效人数及样本量；4）干预方法的信息：大黄实验组所用含有大黄复方的名称，对照组是否是单纯西医常规治疗；5）其他：不良反应、随访情况、西医、中医诊断标准来源、疗效评定标准。

1.6 质量评价 按Cochrane协作网的风险偏倚评估工具[4]评估纳入研究的方法学的质量，主要包括：1)随机方法应用情况；2)分配隐藏实施情况；3)盲法实施情况；4)结果数据完整情况；5)结果选择性偏倚情况；6)其他偏倚情况。各条目依据纳入研究具体情况进行风险评价。

1.7 统计学方法 采用Cochrane协作提供的RevMan 5.3软件对纳入的研究进行Meta分析[5]。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）表示，计量资料采用均值（mean difference，MD）表示，各效应量均采用95%置信区间（confidence intervals，CI）。以P＜0.1为检验水准进行异质性检验：当P＜0.1表明各研究间有异质性，选择随机效应模型进行分析，反之则选择固定效应模型；采用I2对异质性进行定量分析，一般认为I2＞50%存在异质性。若纳入文献的结局指标≥10篇，采用倒漏斗图分析潜在的发表偏移。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征 检索国内外文献并配合手动、跟踪检索，共计获得文献题录319条。经自动重及手动去重共剔除重复文献题录45条，获得文献274篇。经过阅读题目以及摘要初筛，获得临床试验文献105篇。阅读全文排除文献60篇，最终获得进行系统评价的文献42篇，见图1，基本特征见表2。

图1 系统评价流程图

表2 纳入文献基本信息

续表

2.2 纳入研究的质量与偏倚风险评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具从7个方面对纳入的试验的偏倚风险进行评价并填写说明。随机分配方法纳入42篇文献中均已根据随机对照试验进行早期筛选，其中7篇研究[6，7，9-13]产生正确随机序列，其余文章未提及随机分组方法。纳入研究均未提及盲法；纳入研究中均未提及结局评估者盲法；纳入研究中并无病例缺失，结果数据的完整性良好；选择性报告中有2篇研究[38，41]描述观察指标中部分数据未提及；在其他偏倚上所有研究均为低风险，详见图2。

图2 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效分析 所纳入的42项研究[6-47]均报道了临床总有效率，共纳入患者4 145例（治疗组2 101例，对照组2 044例）。结果显示研究间不存在异质性（P=1.00，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。治疗组与对照组临床总有效率的合并效应量以及95%置信区间为[RR=1.18，95%CI（1.15，1.21）]，差异有统计学意义（P<0.001）。表明大黄复方联合西医常规治疗AC的临床总有效率高于对照组的西医常规治疗，见图3。

图3 临床有效率的森林图

2.3.2 临床症状体征缓解时间情况 纳入研究中17项研究报道了临床症状（发热、腹痛、恶心呕吐）的缓解时间情况，有 17 项 [9，12-16，18-19，21，25-26，29，31，33，39，41，47]记录了腹痛缓解时间的对比，16项 [9，12-16，18-19，21，25-26，29，31，33，41，47]记 录 了 退热时间对比，9 项 [9，12，14，16，18，19，21，33，47]记录了恶心呕吐缓解时间。3组研究临床症状缓解时间均具有较大异质性（I2=99%、I2=97%、I2=93%），故采用随机效应模型分析。腹痛缓解时间的对比[MD=-2.20，95%CI（-2.87，-1.54）]；退热时间的 对 比 [MD=-1.55，95%CI（-2.04，-1.07）]；恶心呕吐缓解时间的对比[MD=-3.08，95%CI（-3.65，-2.51）]；各临床症状改善情况两组差异均有统计学意义（P均＜0.001），表明大黄实验组在缩短腹痛、发热、恶心呕吐临床症状持续时间方面明显优于对照组，见图4。

图4 各临床症状缓解时间森林图

2.3.3 不良反应分析 有21项研究记录了不良反应情况，其中 13 项[7，8，11，17，21，24，26，28，30，33，34，37，47]研究中大黄实验组与对照组均无不良反应发生，有 8 项[6，10，12-14，16，23，29]研究中记录对照组有轻度恶心、头晕、皮疹等反应，经异质性检验，各研究间不存在异质性(P=0.60，I2=0%)，故采用固定效应模型分析，结果显示[RR=0.51，95%CI(0.31，0.85)]，提示大黄实验组相对于对照组临床不良反应明显较少，差异有统计学意义（P＜0.05），见图5。

图5 不良反应发生率森林图

2.3.4 大黄相关复方不同主治功效亚组分析 因含有大黄复方中药中存在不同的主治偏向，为明确其之间是否存在异质性，并观察各个不同功效主治之间是否存在差异，故进行亚组分析。经异质性检验，各组均无异质性(P=0.24，I2=19%；P=0.68，I2=0% ；P=0.42，I2=2% ；P=0.48，I2=0%)，故采用固定效应模型分析。其中解郁通腑为主的复方RR=1.22，95%CI(1.16，1.27)；疏肝解郁为主的复方RR=1.17，95%CI(1.10，1.24)；清热利湿为主的复方RR=1.14，95%CI(1.10，1.18)；泻下通腑为主的复方 RR=1.23，95%CI(1.14，1.33)。结果显示，各组功效为主的临床研究并无异质性，并且对于治疗AC均具有显著优势（P＜0.001），见图6。

图6 大黄相关复方不同主治功效亚组有效率分析森林图

2.3.5 发表偏倚分析 通过对42项研究治疗AC的临床有效率进行漏斗图分析，结果显示两侧不完全对称，说明纳入的研究存在一定的发表偏倚，小样本低质量文献可能为主要影响因素，见图7。

图7 纳入研究的发表偏倚分析

3 讨论

大黄作为大柴胡汤、茵陈蒿汤、承气汤类方等治疗AC的方剂内的重要药物，研究大黄相关复方对AC 的治疗作用具有重要指导意义[48]。AC为胆腑郁热，湿热内生，阳明不通，而出现发热、黄疸、便秘；肝气夹浊上逆，而出现恶心、呕吐、腹痛。大黄性质苦寒，质重，苦可燥湿，寒可清热，有清热燥湿之效，“浊阴归六腑”，味浓则泻，“血结则闭”，下泄则闭者通，有活血通腑之效。现代研究表明，大黄在治疗AC中有其独特的优势，高德胜等[49]发现通下利胆和清热解毒法治疗胆系感染有显著疗效，急性感染使肠道内毒素释放，其会刺激前列腺素的合成，而大黄具有拮抗大肠杆菌内毒素的作用，也是“通腑”作用体现，因此在治疗AC的中药复方中缩短临床症状持续时间方面出现的显著优势与大黄密不可分。同时，大黄相关复方中药汤剂的组方特点可能影响大黄复方对AC的治疗。为此进行了亚组分析，将临床治疗AC的大黄复方分为“疏肝解郁”“解郁通腑”“清热利湿”“泻下通腑”4个不同主治方向，四个亚组均对AC的治疗有显著疗效，异质性较小，提示具有“通腑”为主治功效的复方相较于“疏肝解郁”复方的疗效较好。

本研究较好地证明了大黄相关复方联合西医常规治疗AC的有效性与安全性，但同时存在一定的局限性。1)从纳入研究的方法学上看，虽然所有文献均提及随机分组，但其随机方法大多未提及，多数研究处于“不清楚风险”“高风险”等级，降低了研究结果的可靠性。从文献质量上看，文献质量参差不齐，近5年的文献平均质量明显优于年份久远的文献，这可能与循证医学逐渐受到临床、科研工作者的青睐相关。同时多数临床文献样本量较小，存在偏倚风险，可能影响系统评价的可靠性。2)从干预措施上看，纳入研究的复方大多为不同的研究者根据临床经验制定的，在疗效上具有偏向性，造成了潜在异质性。3)从结局指标上看，纳入研究的诊断标准和疗效判定标准不统一，对疗效判定有一定的影响，应当统一标准有助于比较和决策。同时应当尽可能地避免复合结局指标的主观性。4)从不良反应与随访上看，部分文献没有对不良反应进行报道，导致从该方面评估大黄相关复方安全性时可能存在证据不足；同时大多数文献未进行有计划的随访，以及病例的失访和脱落情况，忽略了时间－效应关系可能对疗效的影响，以及病例脱落对研究结果带来的偏差。因此，作为临床研究者，应提高临床科研素养，培养循证医学思维，为今后的研究提供更翔实、可靠的实验数据。在治疗急性病症时运用中医、中药治疗具有良好的效果，应当研究更多样化治疗特色的研究方法，才能更好地为临床决策提供依据。