食管癌饮食相关因素的流行病学调查*

郑玉玲，张瑞，马纯政，代民涛，宋学坤，解英，舒琦瑾，薛文翰，徐学琴，董玉琼，李平，周超峰，范焕芳，罗保平，郑智，李晓龙0，张洪亮，许彦超，李小青，王泽坤，朱然培，张华，周哲旭，张帆，陈玉龙

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南省中医院/河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450002； 3.山西省肿瘤医院，山西 太原 030013； 4.浙江省中医院，浙江 杭州 310006； 5.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730000； 6.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230000； 7.河北省中医院，河北 石家庄 050000； 8.湖北省中医院，湖北 武汉 430061； 9.江西省肿瘤医院，江西 南昌 330029； 10.宁夏回族自治区中医医院暨中医研究院，宁夏 银川 750021； 11.新疆维吾尔自治区中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000

食管癌为我国常见的恶性肿瘤，是由食管鳞状上皮或腺上皮异常增生所形成的恶性病变，是全球第8位常见的恶性肿瘤，而病死率则高居第6位[1]。截至目前，食管癌的治疗手段是以外科根治手术为主，放疗、化疗、生物治疗等为辅的综合疗法。由于排查手段的限制，就诊时患者多已处于疾病中晚期，错过最佳治疗时间。因此加强流行病学、病因学研究以便进行未病先防，提高食管癌早期诊断对患者尤其重要。目前，学界普遍认为食管癌的发生发展过程是由于多因素、多基因、多阶段的复杂影响[2]，但其确切病因尚未完全明了。

食管癌在中医学中属“噎膈”范畴。《素问·至真要大论》曰：“饮食不下，隔咽不通，食则呕。”中医认为食管癌发生与七情内伤、酒食不节、正气亏虚等因素有关。郑玉玲教授结合历代文献记载、长期临床经验及现代研究，提出外邪直中、食管反复损伤是导致食管癌发生的直接病因。直中之邪包括吸烟、热烫饮食(热酒、烧烤、热饭等)、各种微生物包括乳头状病毒、牙龈卟啉单胞菌感染等因素，而高龄和情志抑郁是促进食管癌形成的因素。为了验证这一假说，本研究在全国10个食管癌高发区，共抽取2 027例食管癌患者，随机抽取1 991例非食管癌人群为对照组，对烟酒、饮食因素进行了流行病学调查，根据调查结果建立数据库，研究食管癌发生影响因素，为中医对食管癌病因的认识提供客观依据。

1 材料与方法

1.1 调查问卷情况根据病因文献分析和专家论证结果制定《食管癌病因病机调查问卷》，并在此基础上设计电子问卷，内容由个人信息(12小题)、个人病史(6小题)、吸烟情况(4小题)、饮酒情况(4小题)、膳食习惯(18小题)、精神因素(4小题)、饮用水情况(1小题)、其他因素(2小题)、调查质量评价(3小题)9个方面共54小题组成，包括生活起居、情志、饮食、环境等多个方面。本文就其中的烟酒和膳食情况进行分析。

1.2 调查方法

1.2.1 调查对象在全国食管癌高发地区建立河南、山西、河北、安徽、甘肃、浙江、湖北、宁夏、江西、新疆10个研究中心，在河南建立11个分中心。每个中心设立组长1名，负责组织管理和技术把关，调查人员全部由从事中医肿瘤防治一线人员组成，问卷完成时间为2020年6月至2021年3月，全国调研数据为4 018份，分为食管癌及非食管癌两组，其中食管癌组2 027份，非食管癌组1 991份。

1.2.2 诊断标准所有受试患者经过明确病理诊断后确诊为食管癌，参考2020CSCO《食管癌诊疗指南》。

1.2.3 纳入标准①符合诊断标准；②患者在知情同意的情况下，自愿签署知情同意书者。对照组应是诊断为非食管癌者。

1.2.4 排除标准①精神病患者；②有严重消化道、肝、肾、心脏和造血系统疾病者；③无明确病理诊断者；④未获得知情同意者；⑤在调查过程中因故未能完成问卷或填写极不规范认真而劝说无效者。对照组除上述标准外，若被诊断为其他消化道相关疾病者也应排除。

1.2.5 退出标准①在问卷调查过程中不予配合者；②撤回知情同意书者。

1.3 质量控制为了保证本次调查的顺利开展和资料收集的质量，对调查过程包括设计阶段、调查员的培训阶段、调查实施阶段和资料整理阶段等每一个环节实行严格的质量控制。

双人录入数据库，并由不同人员进行核查，确保数据录入准确可靠，避免研究结果受混杂因素的影响。调查问卷回收后逐项核查，剔除不合格(性别、年龄等主要项目缺失以及缺失条目较多和有逻辑错误)的问卷，合格问卷采用双人独立录入，经逻辑纠错，形成原始数据集。

1.4 统计学方法统计分析软件采用SPSS 23.0软件。检验水准：所有统计均采用双侧检验，检验水准α=0.05(P<0.05认为差异有统计学意义，反之则为差异无统计学意义)。统计描述：分类变量采用频数、率、构成比进行统计描述。分类变量采用χ2检验。食管癌影响因素的回归分析：采用非条件二分类Logistic回归分析。

2 结果

2.1 烟酒史对食管癌发病的影响烟酒史属于分类变量采用χ2检验，结果发现两组人群烟酒史比较，差异有统计学意义(P<0.001)，多因素logistic回归分析得出抽烟、饮酒均为独立危险因素，戒酒组人群OR及其95%CI为2.412(1.815，3.106)，戒酒人群食管癌发病率为不饮酒人群2.4倍。

2.2 饮食因素对食管癌发病的影响选取食管癌与非食管癌人群生活习惯如膳食口味、是否喜食热烫食物及硬物、暴饮暴食、食用蔬菜频率、饮茶、食用大蒜、辣椒、腌菜、烧烤、霉变食物以及饮水类型等进行统计学分析。

2.2.1 饮食习惯对食管癌发生的影响其中喜食热烫食物及硬物、暴饮暴食、进食速度独立样本采用χ2检验，两组数据比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，多因素Logistic回归分析得出喜食热烫食物、暴饮暴食、食质硬食物均为独立危险因素，与食管癌发病相关。结果见表1、表2。

2.2.2 饮食偏嗜对食管癌发生的影响膳食口味、食用蔬菜频率、饮茶、食用大蒜、辣椒、腌菜、烧烤、霉变食物属于分类变量采用χ2检验，得出两组数据差异存在统计学意义(P<0.05)，多因素Logistic回归分析得出饮食偏咸、食用腌菜、进食速度属于独立危险因素，嗜咸、经常食用腌菜、不食用蔬菜、食用辣椒、进食速度快与食管癌相关性更为密切。结果见表1、表2。

表1 食管癌病例组和对照组饮食因素的比较

表2 食管癌饮食相关危险因素(α=0.05)

3 讨论

中医认为饮食失宜是食管癌发生的重要因素，饮食不节、嗜酒无度、过食肥甘、恣食辛辣均可损伤脾胃，致脾气亏虚，健运失职，水湿内停，聚湿成痰，痰气交阻或痰瘀互结而成噎膈。如明代叶文龄《医学统旨》曰：“酒、面、炙、黏、滑难化之物滞于中宫，损伤脾胃，渐成痞满吞酸，甚则为噎膈反胃。”

本调查发现，吸烟、饮酒均为独立危险因素，这与目前发现吸烟与饮酒有协同提高食管癌发病率的研究结果相一致[3]。烟草中所含的N-亚硝基化合物、芳香族胺、多聚芳香族碳氢化合物、多种醛类物质与食管癌有关。吸烟是食管癌家族史的协同因素，烟草中的一种重要成分尼古丁不仅会对食管黏膜造成氧化应激，还会诱导食管鳞状上皮细胞中脆性组氨酸三联体基因甲基化，进而导致食管癌病变[4]。中医早就认识到饮酒影响食管癌发生，如喻昌在《医门法律》中指出：“过饮滚酒，多成膈证，人皆不知。”清代何梦瑶《医碥·反胃噎膈》进一步说：“酒客多噎膈，饮热酒者尤多，以热伤津液，咽管干涩，食不得入也。”已有研究证实饮酒是食管癌重要危险因素，饮酒可减少食管蠕动和食管下括约肌的静息压力，从而促进胃内容物的反流，酒精也对食管上皮有直接的损害。乙醇增强致癌物质穿过上皮的渗透力，刺激细胞增殖，促进鳞状细胞癌分化，产生氧化应激，干扰DNA修复和合成，扰乱系统代谢导致营养素缺乏，损害免疫功能，诱发慢性炎症，促进血管生成[5]。

明代孙志宏《简明医彀》中言明噎嗝发生与“纵恣口腹，喜好辛酸热辣，煎爆酒腥”有关。从调查结果得出，食管癌患者大多具有不良饮食习惯，喜欢食用刺激性食物。研究表明，不良的饮食习惯加上遗传因素是食管癌发病的重要原因[6]。经常食用刺激性食物如大蒜、辣椒，或暴饮暴食及喜食硬物均为食道损伤因素，日久损伤局部气血，邪气易凑，成为食管癌的相关诱发因素，其机制可能与不良习惯引起的食管黏膜损伤而致食管炎症、溃疡或上皮异型增生等相关。摄入少量辣椒素可促进癌细胞凋亡，然而过食辛辣刺激可能损伤食管黏膜，从而引发上皮异型增生及癌变。有研究表明茶叶中的环芳烃与食管癌的相关性，与残留环芳烃和饮用温度对机体的刺激有关，绿茶提取物或多酚可以抑制不同器官部位肿瘤的活性，对食管癌有保护作用[7]。饮热茶对食管癌的患病风险具有较大影响[8]。

虽然生大蒜中有丰富的有机硫化合物和类黄酮，具有抗癌作用，能够通过抑制致癌物的激活启动，调节致癌物代谢，抑制与致癌物形成DNA加合物，以及刺激谷胱甘肽合成，通过控制细胞增殖、抑制细胞周期进程和诱导凋亡来对抗抽烟和饮酒对食管癌造成的风险[9]。但研究发现，生食大蒜是发生食管癌的危险因素，原因可能是大蒜中辛辣物质对食管的刺激作用容易造成黏膜损伤，过多生食害大于利。盐分摄入过量时，含盐食物中的刺激性元素可能会刺激、延迟和损害食管最外层，从而增加食管癌的发病风险[10]。提示很有必要提供健康教育和管理，应该在日常食品中正确使用盐并标记制成品中的钠含量，控制食管癌危险因素。冉进军等[11]研究发现，食用辛辣、油炸、高盐、霉变、硬质食物以及快速进食和不规律饮食都会增加食管癌的风险。烧烤、腌菜及霉变食物中含有致癌成分，如霉变食物含有伏马菌素B1、黄曲霉素和总单端孢霉烯真菌毒素等，腌制食品含微量苯并芘和亚硝胺，是食管癌的危险因素。有研究表明摄入腌制蔬菜可能增加食管癌发生风险[12-13]。本研究也发现烧烤、腌菜及霉变食物是食管癌发生的独立危险因素。

本研究结果表明，蔬菜摄入多少与食管癌发生有关，为保护因素。多项研究证实新鲜水果和蔬菜摄入量与食管癌有紧密联系，有学者纳入28项回顾性研究，病例组患者6 668例，对照组患者9 468例，结果发现喜食蔬菜为食管癌的保护因素[14-16]。这可能与蔬菜中含有多种对人体有益营养成分有关，如硒、各种维生素等[17]。

总之，本研究发现烟，酒，膳食偏咸，食热烫、硬、腌渍、烧烤、霉变食物，暴饮暴食，进食速度均为食管癌发生相关因素，多食蔬菜是保护性因素；烟、酒、食热烫食物、暴饮暴食、烟熏烧烤、饮食偏咸、食用腌菜、进食速度快为独立危险因素。从而也验证了郑玉玲教授提出的“外邪直中，食管局部反复损伤为食管癌发生的主要因素”这一假说。