有过敏性疾病史儿童接种新型冠状病毒灭活疫苗后不良事件的病例系列报告

朱燕凤 常海岭 马文洁 王相诗 葛艳玲 冯天行 曾 玫

新型冠状病毒疫苗(简称新冠疫苗)在上市前针对健康儿童的Ⅱ期临床试验中，报道接种后引起的超敏反应很少见[1,2]。我国自2021年7月下旬启动儿童青少年新冠疫苗接种，接种疫苗的安全性仍然是家长担心的问题，尤其有过敏性疾病史儿童的家长。对于有过敏性疾病史的儿童是否适宜接种新冠疫苗，国家卫生健康委员会的接种技术指南、儿科专家共识、疫苗生产企业的药品说明书和国外的指南有不同的表述[3-8]。美国指南建议有新冠疫苗非严重急性过敏史的儿童谨慎接种后续剂次，有其他疫苗或药物非严重过敏史或非药物过敏史的儿童可以接种新冠疫苗；而国家接种技术指南和药品说明书将新冠疫苗非严重急性过敏史列为禁忌证，未明确说明对非疫苗过敏史的儿童是否为禁忌。本文总结复旦大学附属儿科医院(我院)疫苗咨询门诊中有过敏性疾病史的儿童接种新冠灭活疫苗后不良反应发生情况和安全性，为有过敏性疾病史的儿童接种新冠疫苗提供参考。

1 方法

1.1 纳入标准 2021年8月12日至2021年12月3日来我院疫苗咨询门诊咨询新冠疫苗接种的3～17岁儿童和青少年。

1.2 新冠疫苗儿童接种建议 参照我国《新冠病毒疫苗接种技术指南(第1版)》、《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2021年版)》特殊健康状态儿童接种疫苗的基本原则、美国CDC的新冠疫苗接种指南[3,7,9]，我院疫苗咨询门诊根据儿童的既往史、目前健康状态以及家长咨询问题进行个体化评估，统一对儿童新冠疫苗接种给出建议。

1.2.1 暂缓接种(组) ①对新冠疫苗的活性成分、非活性成分、生产工艺中使用的物质过敏者，或以前接种同类疫苗时出现过敏者；②既往发生过疫苗或药物严重过敏反应者(急性过敏反应、累及气道的血管神经性水肿、呼吸困难等)；③处于过敏性疾病(由于机体免疫系统对环境中典型无害物质产生的超敏反应性疾病，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏和严重过敏反应等)的急性发作期；④处于其他急性期疾病或慢性疾病急性发作期；⑤近14 d内全身使用强的松或其他等效糖皮质激素≥2 mg ·kg-1·d-1，或体重≥10 kg者强的松≥20 mg·d-1。

1.2.2 推荐接种(组) ①处于过敏性疾病的缓解期(不需要用药物干预、或局部用药症状控制良好、或口服非糖皮质激素类药物控制症状良好)；②非药物过敏史(食物、动物

皮屑、花粉、屋尘螨、霉菌)；③特应性体质(怀疑且不明确接触过敏原而引起荨麻疹、血管神经性水肿、喘息等过敏表现)；④有过敏性疾病家族史。

1.2.3 接种要求 ①到指定疫苗接种机构接种；②接种新冠疫苗后主动向疫苗咨询门诊电话报告接种疫苗日期和28 d内出现的任何症状和体征；③若接种新冠疫苗后出现了需要到医院就诊的症状和体征，可到新冠疫苗咨询门诊作进一步评估和处理。

1.3 随访 医生在儿童接种疫苗后第4天和第28天进行电话随访，①接种后72 h内和28 d内是否发生征集的疫苗接种后不良事件(AEFI) ，包括全身不良反应(11项)：发热、皮疹、乏力、头晕、肌痛、咽痛、咳嗽、流涕、纳差、呕吐、恶心。严重不良事件：严重过敏反应(过敏性休克、影响气道通畅的血管神经性水肿、累及黏膜的弥漫性皮疹及其他危急生命的不良反应)，接种部位蜂窝织炎，惊厥，格林巴利综合征，免疫性血小板减少症，川崎病，心肌炎或心包炎。②非征集的不良事件：家长主动报告的任何不良事件。③医生随访记录在电子病历系统内作为疫苗的因果关联评估的依据。④咨询新冠疫苗接种而未上报接种情况的儿童，3个月后电话随访问询是否接种。

1.4 资料收集 疫苗咨询门诊中记录的性别、年龄、过敏史、既往疾病史、疫苗接种史及其AFEI史、新冠病毒感染史；随访记录征集的AEFI事件或和主动报告的非征集的任何不良事件。

1.5 新冠疫苗的因果关联评估 由疫苗咨询门诊医生根据WHO《全球免疫接种后不良事件监测手册》进行AEFI与疫苗的因果关联评估[10]，①获得接种儿童病历记录，并核查病历记录中接种儿童和AEFI的详细情况，②确认AEFI发生之前28 d内只接种过新冠疫苗；③甄别家长主动报告的非征集的症状、体征等是否符合临床诊断；④排除疫苗和接种服务中的不良事件可能、偶合事件(病例中包括了同一地区、同一年龄组未接种疫苗者)和免疫接种焦虑相关反应。

1.6 统计方法 连续性变量以xˉ±s表示，离散型变量以数值表示。通过Fisher精确检验或卡方检验分析推荐接种组和暂缓接种组的变量，P<0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均由SPSS 21.0(IBM，Armonk，NY，U.S.)完成。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的接受新冠疫苗接种咨询的儿童116例，男67例(57.8%)、女49例，年龄3.3～17.9(10.1±3.1)岁，经疫苗咨询门诊个体化评估后推荐接种77例(66.4%，推荐接种组)，暂缓接种39例(暂缓接种组)。表1显示，推荐接种组和暂缓接种组性别、年龄、过敏性疾病史、其他疫苗或药物过敏史、非药物过敏史比例差异均无统计学意义，特应性体质比例差异有统计学意义。

表1 116例接受新冠疫苗接种咨询的儿童基本特征比较[n(%)]

116例中，①有过敏性疾病史70例(60.3%)，其中25例处于过敏性疾病急性期(特应性皮炎或湿疹19例、过敏性鼻炎或结膜炎3例、哮喘3例)者建议暂缓接种；②11例既往有其他疫苗或药物过敏史(流感疫苗2例，狂犬病疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、肺炎球菌疫苗、卡介苗、四联疫苗、水痘疫苗各1例，青霉素类药物和头孢菌素类药物过敏各1例)，其中5例曾因流感疫苗(1例)、狂犬病疫苗(1例)、四联疫苗(1例)、水痘疫苗(1例)和青霉素类药物过敏(1例)出现严重不良反应(过敏性休克、喉头水肿等)，建议暂缓接种；③非药物过敏史13例(11.2%)，其中5例因食物、动物皮屑、花粉、屋尘螨、霉菌过敏处于急性期，建议暂缓接种；④特应性体质21例(18.1%)，其中3例因患急性疾病(呼吸道感染)建议暂缓接种；⑤1例曾接种1剂新冠疫苗过敏，建议暂缓接种。

家长在疫苗门诊咨询的问题概括为：①接种新冠疫苗是否会增加发生过敏反应的风险，②是否会诱发处于稳定期的过敏性疾病急性发作或加重现有的症状，③是否会增加发生其他严重不良事件的风险，④接种后是否需要特殊观察。

2.2 随访情况 推荐接种组77例儿童均完成了接种后4 d、28 d和3个月的电话随访，暂缓接种组39例均完成了疫苗咨询门诊后3个月电话随访。

2.3 新冠疫苗接种情况 推荐接种组77例儿童3次随访结果，共有54例儿童(实际接种亚组)接受了101剂次北京科兴或国药中生生产的新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)，其中47例接种了2剂次，7例接种了1剂次。23例儿童未接种新冠疫苗(实际未接种亚组)，两亚组男性[27例(50.0%)vs14例(60.9%)，P=0.38]、过敏性疾病史[33例(61.1%)vs12例(52.2%)，P=0.47]、其他疫苗或药物过敏史[4例(7.4%)vs2例(8.7%)，P=0.85]、非药物过敏史 [4例(7.4%)vs4例(17.4%)，P=0.23]和特应性体质 [13例(24.1%%)vs5例(21.7%)，P=0.82]差异均无统计学意义, 年龄[(10.4±3.0)岁vs(9.0±3.1)岁，P=0.04]差异有统计学意义。

接种后4 d和28 d的电话随访未征集到严重过敏反应。101次接种中，接种后72 h内18例(17.8%)报告征集的全身不良反应事件，皮疹和咳嗽各5例(5.0%)，流涕4例(4.0%)，纳差和发热各3例(3.0%)，咽痛2例(2.0%)，乏力、肌痛、恶心、呕吐各1例(1.0%)，未发生严重不良反应，经新冠疫苗的因果关联评估，征集到的10项全身不良反应事件的发生均在接种后28 d内且仅接种了新冠疫苗，未发生接种服务不良事件，排除了免疫接种焦虑相关反应，不能排除偶合事件，初步判断与新冠疫苗接种有因果关联。接种后28 d和3个月电话随访，未再报告征集的AEFI。

新冠疫苗接种后28 d内家长主动报告5例非征集的不良事件，其中特发性皮炎或湿疹发作3例(3.0%)、过敏性鼻炎发作2例(2.0%)，经新冠疫苗的因果关联评估，特发性皮炎或湿疹发作、过敏性鼻炎发作排除接种服务不良事件和免疫接种焦虑相关反应，不能排除偶合事件，初步判断与新冠疫苗接种无因果关联。

新冠疫苗接种后28 d内AEFI发生率33.3%(18/54)。

3 讨论

本研究探讨了儿童和青少年人群中广泛开展新冠病毒灭活疫苗接种时期家长最担心的疫苗安全性问题。结果显示，有过敏性疾病史的儿童接种新冠病毒灭活疫苗后28 d内AEFI发生率为33.3%，高于北京科兴疫苗Ⅱb期临床试验中健康儿童和青少年中接种后28 d内AEFI发生率(29.0%)[1]和国药中生疫苗Ⅱ期临床试验中AEFI发生率(29.8%)[2]，无严重不良事件发生，总体上有过敏性疾病史的儿童经评估后接种新冠灭活疫苗具有良好的安全性，特别是处于缓解期的过敏性疾病、有其他疫苗或药物非严重过敏史、有非药物过敏史和特应性体质的儿童，接种新冠灭活疫苗是安全的。

国产新冠灭活疫苗在成人和儿童Ⅰ～Ⅲ期临床试验中报道的接种疫苗后过敏反应发生率为0～2.2%[1, 2, 11-15]。由于大多数其他疫苗报告的过敏性休克罕见[16]，且上市前临床试验排除了既往有严重过敏反应的个体，仅国药中生疫苗在成人Ⅱ期临床试验中报道了1例于接种后发生过敏性休克。而有过敏性疾病史的受种者出现严重过敏反应的风险可能高于无过敏性疾病史的受种者[17, 18]，因此不能反映有过敏性疾病史的儿童接种疫苗后的过敏反应发生情况。本研究对54名有过敏性疾病史的儿童接种新冠灭活疫苗后28 d内进行监测；5例(5.0%)主动报告特应性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎，不排除偶合事件，无严重过敏反应发生。国产新冠疫苗目前尚无基于大规模人群的过敏反应的数据报道。美国大规模新冠疫苗接种后的中期监测数据显示，辉瑞-拜恩泰科的mRNA疫苗严重过敏反应的发病率为4.8例/百万剂次，莫德纳的mRNA疫苗为5.1例/百万剂次[19]。Kimberly等[20]报道了在美国医务人员中接种新冠mRNA疫苗后，基于医务人员在接种疫苗后3 d内主动报告的急性过敏反应发生率为2.10%，与北京科兴疫苗在智利开展的Ⅲ期临床试验中报道的过敏反应发生率(2.2%)相仿[15]。无论是临床试验研究还是上市后真实世界的监测数据，新冠疫苗接种后引起过敏反应不常见。

尽管绝大部分接受咨询的儿童经过专业评估没有严格的新冠疫苗接种禁忌证，但是家长的依从性仍然不高，推荐接种组中也有30%(23/77)儿童未完成新冠疫苗接种，暂缓接种组尽管可能已经过了过敏性疾病急性期、疾病急性期和慢性疾病急性发作期等，也无人在咨询3个月后主动接种疫苗，这说明家长犹豫仍然是普及新冠疫苗接种的阻碍因素。一方面缘于本土新冠病毒低水平流行，家长为孩子接种疫苗的意愿不高；另一方面对于有过敏性疾病史者接种疫苗有安全性顾虑。国内外已有大量研究和指南关注这一问题，2021年国家儿童免疫规划接种程序在特殊儿童疫苗接种原则中明确说明“过敏性体质不是疫苗接种禁忌证”[9]，美国免疫实施咨询委员会关于新冠疫苗的使用指南也认为青霉素过敏史、非疫苗过敏史、亲属过敏史不是疫苗接种的禁忌证[21]。美国变态反应、哮喘与免疫学会和欧洲变态反应与临床免疫学会建议，只有对新冠疫苗成分过敏，或既往接种新冠疫苗时出现严重过敏反应，才是接种新冠疫苗的禁忌证，不包括其他任何过敏原引起的过敏反应[6,8]。Krantz等[22]报道了为159例有首剂新冠mRNA疫苗非严重的急性过敏反应者安全接种了第二剂mRNA疫苗，其中20%报告了与第二剂接种相关的急性轻症自限的过敏症状。目前我国新冠疫苗接种技术指南将接种新冠疫苗后的所有急性过敏反应、接种新冠疫苗后的非严重过敏反应、既往接种其他疫苗出现严重过敏反应列为接种禁忌证。在新冠病毒持续流行的背景下，建议依据现有的新冠灭活疫苗安全性数据修订指南的禁忌证，经专科医生评估后谨慎接种，保障有过敏性疾病史的特殊人群安全接种新冠疫苗。此外，需要对这部分儿童接种疫苗的安全性进行更多的数据积累和监测研究，进行广泛的科普宣教，从科学的角度来消除家长疑虑。

本文观察到，处于缓解期的过敏性疾病、有非新冠疫苗的疫苗或药物非严重过敏史、有非药物过敏史、有过敏性疾病家族史的儿童，接种新冠灭活疫苗是安全的，这仍然需要大规模儿童人群接种新冠疫苗的AEFI监测数据进一步评价。美国已开展前瞻性的临床试验(NCT04761822)，研究儿童严重过敏史或肥大细胞疾病患者接种mRNA疫苗后出现全身过敏反应的风险，以及该风险是否高于无严重过敏史或肥大细胞疾病的患者[23]。研究结果将为有严重过敏史的儿童能否安全接种新冠疫苗提供较好的证据。此外，对已报告的AEFI需要进行客观评估，以确定与疫苗接种是否存在因果关联结论，并进一步分析是否是疫苗产品相关反应。希望通过这些努力，推动更新新冠疫苗接种技术指南，在最大限度上保障受种者的接种获益，同时也为实现群体免疫建立良好的基础。