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【评论】围手术期与术后mFOLFOX6方案治疗疑似盆腔侧方淋巴结转移的低位直肠癌的随机对照试验(JCOG1310):一项Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验

2022-12-14评论者卓长华福建省肿瘤医院胃肠肿瘤外科福建福州350014mailczhuo12outlookcom

结直肠肛门外科 2022年4期
关键词:低位直肠癌淋巴结

评论者:卓长华(福建省肿瘤医院胃肠肿瘤外科,福建福州,350014; E-mail: czhuo12@outlook.com)

审阅者:邓艳红(中山大学附属第六医院肿瘤内科,广东广州,510507;E-mail:dengyanh@mail.sysu.edu.cn)

【评论】对于局部晚期直肠癌(LARC),术前新辅助放化疗(nCRT)后进行全直肠系膜切除术(TME)是欧洲和北美国家的标准治疗模式[1-3]。而对于无LLNM(淋巴结长径<10 mm)的cⅢ期低位直肠癌(Rb,肿瘤下缘位于腹膜返折以下[4]),日本结直肠外科协会(JSCRC)则是推荐行TME联合侧方淋巴结清扫术(LLND),术后继以5-FU和左亚叶酸化疗。这个标准治疗模式是基于JCOG0212研究的结果,该研究结果显示TME联合LLND组和TME组患者的5年无复发生存(RFS)率分别为73.4%和73.3%(P=0.055),5年无局部复发生存(LRFS)率分别为87.7%和82.4%(P=0.02)[5-6]。然而,伴有LLNM的直肠癌患者预后较差,5年总生存(OS)率仅为40%~50%,对于此类患者,目前日本的标准治疗模式仍是术前不行常规放化疗,争取R0切除,行TME联合LLND后继以mFOLFOX6方案辅助化疗[7-9]。该研究(JCOG1310)旨在评价增加术前化疗(围手术期化疗)与术后化疗相比,是否能提高伴有LLNM的低位直肠癌患者对化疗的依从性,从而控制微转移,提高远期生存率,研究结果显示接受围手术期化疗的患者相对安全,耐受性良好,但围手术期化疗组术后3级手术并发症发生率高于术后化疗组,这可能与术前化疗的一些不良反应有关,但未发生4级并发症和非计划再次手术,围手术期化疗对伴有LLNM的低位直肠癌患者的3年OS率影响不大(84.4%vs.66.1%,P=0.23)。FOWARCⅢ期试验的结果显示,与5-FU联合放疗组相比,围手术期单独使用mFOLFOX6方案的pCR率较低,但3年OS率更高、术后并发症也较少[10]。遗憾的是,该JCOG1310试验因入组困难(计划入组330例,实际入组48例)而被迫提前终止,存在样本量不足的问题,因此,围手术期mFOLFOX6方案对伴有LLNM的低位直肠癌患者生存率的影响,仍值得进一步的探讨。

日本和欧美国家对伴有LLNM的直肠癌的临床诊断和治疗原则存在较大的差异,主要原因在于对区域淋巴结定义不同。美国癌症联合委员会规定直肠癌中只有髂内淋巴结属于区域淋巴结,超过此范围的LLNM均定性为M1。而日本《大肠癌处理规约》中把区域淋巴结定义为包含髂内、髂外、闭孔、髂总、骶骨外侧、骶骨正中和腹主动脉分叉处等的所有淋巴结,当这些淋巴结出现肿大或转移时,仅按局部进展期直肠癌进行相关处理[4,11]。目前,对于伴有LLNM的直肠癌的有效治疗策略包括nCRT后TME[12],TME联合LLND[13-15],以及nCRT后TME联合LLND[16]。回顾性研究表明,对于仅接受nCRT及TME治疗的直肠癌患者,LLNM是术后局部复发的重要危险因素,常规治疗常无法改善患者的OS[1,13,17-18]。因此,需要增加放疗剂量或联合LLND以加强局部控制。然而,nCRT已被证实与急性副反应、术后并发症和晚期毒副作用(如大便失禁、肛门出血和肛门黏液缺失)等相关[19]。另外,FOWARC研究的事后分析也提示,在mFOLFOX6方案基础上增加放疗并不能改善伴有LLNM的直肠癌患者的局部复发率[20]。

近年来,全程新辅助治疗(TNT)被纳入局部晚期或转移性直肠癌伴有LLNM的治疗选择范畴。该研究的作者认为,与术后化疗组相比,围手术期化疗组可能需要更大剂量的mFOLFOX6方案才能提高患者的OS率。RAPIDO研究结果显示,进行术前CAPOX/FOLFOX方案诱导化疗,能够提高患者的无病生存率[21]。PRODIGE23试验表明,术前诱导FOLFIRINOX方案化疗可以改善与疾病相关的治疗失败情况[22]。Glynne-Jones等[23]在一项随机、非对照Ⅱ期研究中发现,在术前加用贝伐珠单抗的基础上,使用FOLFOXIRI方案的直肠癌患者比使用FOLFOX方案的患者有更好的降期率和2年PFS,提示术前强化治疗(如三药化疗)可能是替代传统放射治疗的一种候选方案。另一项值得期待的研究是正在进行的PROSPECT试验,它也将揭示类似强化治疗的长期肿瘤学结果[24]。

综上所述,术前nCRT或短程放疗联合化疗,继以TME联合LLND可能是伴有LLNM的高危直肠癌患者有效的局部控制方案,但仍不足以有效降低患者远期的局部复发率。新近的TNT理念指导下的术前强化治疗,如三药方案和/或加用抗血管生成靶向药物,有望进一步改善患者的长期生存。相信在不久的将来,会有更多的循证医学证据可用于指导伴有LLNM的高危直肠癌患者的治疗。

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