超声影像组学评估甲状腺乳头状癌侵袭性的应用进展

张晓云，邓伟，张英霞

内蒙古医科大学附属医院超声诊断科，内蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 张英霞 zhangyingxia117@sina.com

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，P TC）是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，术前评估侵袭性对治疗方案的选择至关重要[1]。早期科学、量化评价和预测PTC的侵袭性，有助于及时调整治疗方案，减轻患者的经济及精神负担[2-3]。超声检查和术前淋巴结活检病理是评估PTC侵袭性最常用的方法，但由于超声检查对转移淋巴结检出率较低而术前淋巴结活检病理诊断准确性有限，临床常规推荐患者进行预防性颈部淋巴结清扫，但此手术方式仍然存在争议。影像组学结合人工智能与医学影像大数据，挖掘海量的定量肿瘤影像特征，建立更为精准和稳定的模型，提高对疾病的诊断和预测准确度，为临床选择治疗方案及评估预后提供决策支持[4-5]。近年来，基于超声的影像组学技术发展迅速，已逐渐应用于甲状腺结节良恶性的鉴别诊断及对其侵袭性评估，本文就超声影像组学在PTC诊断中的发展现状及应用前景做一综述。

1 PTC 侵袭性的评估及其临床意义

PTC是甲状腺癌中最常见的组织学类型，占80%以上，也是近年发病率上升最快的恶性肿瘤之一。PTC一般预后良好，但部分具有侵袭性，以颈部淋巴结转移（lymph nodes metastasis，LNM）为主，转移率可高达30%～90%，导致患者局部复发率升高，总体生存率降低[6-8]。因此，术前评估PTC的侵袭性至关重要。

超声作为PTC的首选检查方法，在评估PTC侵袭性方面具有重要作用。PTC的超声成像特征与其侵袭性相关，常规超声扫查甲状腺结节，可以从大小、边界、形状、内部回声、钙化、血流等方面进行评估，间接预测PTC LNM风险。多灶结节、侵犯被膜是PTC发生LNM的独立危险因素，两者联合的受试者工作特征曲线下面积为0.807[9]。既往研究发现，PTC的原发灶大小、钙化、多灶等指标在LNM与非LNM组间有显著差异，且病灶直径阈值为4.8～8.0 mm[10-11]。Liu等[12]探讨甲状腺实质的超声表现与LNM的相关性，发现甲状腺实质微钙化与瘤内微钙化在评估LNM方面均具有重要参考价值。常规超声还可以直接扫查颈部淋巴结，若淋巴结出现形态趋圆、淋巴门消失、囊性变、微钙化、团块状高回声等征象，高度提示为转移淋巴结[13]。

然而，上述观察大多依赖于超声医师的个人经验，缺乏统一的量化标准，且常规超声对转移淋巴结的检出率低，漏诊率高达30%～65%[14]。病理活检是判断PTC发生LNM的“金标准”，但穿刺活检有创且无法获得全部转移淋巴结的信息，给患者造成了心理负担；而术后病理无法指导术前诊疗。因此，亟须一种无创的术前定量诊断方法。

2 超声影像组学在PTC 研究中的进展

超声影像组学能够高通量地从超声影像中定量提取影像学特征，并将超声图像转换为可挖掘数据进行分析。该技术具有无创性，避免了样本活检的采样误差，而且能够对肿瘤整体进行精准定量分析，为肿瘤的早期诊断、预后和治疗提供新依据。随着科技的进步和发展，其逐渐用于甲状腺辅助诊断，主要集中于结节良恶性鉴别诊断及进一步预测PTC侵袭性。

2.1 卷积神经网络（convolutional neural networks，CNN）在甲状腺结节良恶性鉴别中的应用 近年来，深度学习作为机器学习中的一项新技术，在甲状腺结节良恶性鉴别诊断中的应用已经日趋成熟，并不断创造新高度，其中CNN的应用最为广泛，其优势在于能够自动提取甲状腺结节的超声图像特征，同时具有良好的噪声容忍度。

多项研究表明，CNN诊断甲状腺结节的性能与超声医师相当，甚至优于超声医师。Li等[15]采用深度CNN模型进行多中心大数据研究发现，与一组熟练的超声科医师相比，CNN鉴别PTC的敏感度相似，特异度更高。Wang等[16]提出一种基于注意力的特征聚合网络，利用结节的不同视图自动整合从一次检查获得的多幅图像中提取的特征，结果显示该方法在测试集上的准确度为84.62%，并与目前最先进的诊断方法性能相当。此外，此方法还可以很好地适用于不同型号的超声设备，表明这种CNN模型更贴近临床需求，具有更高的实用性和良好的推广性。

部分研究通过建立临床知识引导的CNN模型，促进其在临床实践中的应用。Liu等[17]将超声医师关注的敏感特征密集区域作为CNN输入，以保持CNN获取高级语义特征的优势，在具有明显恶性特征的结节组中达到超声医师的高诊断准确度，并显著提高了无明显特征的结节的诊断准确度；并且有效地汲取了超声医师的诊断经验，对于无足够临床经验的低年资超声医师，此模型可以提供非常有用的建议。而AIBx人工智能模型创建的是一个图像相似性算法而不是图像分类算法，具有可解释性，且此算法的每个阶段，医师均参与其中，加强了医师主观决策过程，增强了医师对模型预测的信心[18]。

以上图像分析模型均为回顾性研究，其诊断性能还需要进行前瞻性研究进一步验证[19-20]。近来甲状腺人工智能的大多数前瞻性研究使用S-Detect进行，SDetect是一个结合到超声波机器中的程序，可半自动地检测和分类甲状腺病变，且S-Detect2已能检测到钙化[20]。Park等[21]旨在开发一个基于深度学习的超声计算机辅助设计系统（deep learning-based US CAD system，dCAD），通过使用来自3个机构的4 919个甲状腺结节的超声图像对初始模型进行训练，然后选择286个结节作为独立的验证数据集，对dCAD的诊断性能进行前瞻性评估，结果显示dCAD诊断甲状腺恶性结节的表现与超声医师相当，且与超声医师的经验水平无关。

2.2 PTC侵袭性的评估 超声影像组学模型在鉴别出结节良恶性后，还应进一步科学、量化地评估PTC的侵袭性，为临床最终选择治疗方案提供依据。目前，已有学者开发了预测PTC LNM的模型。尽管提取PTC转移淋巴结影像组学特征预测其侵袭性更为直接，但由于转移淋巴结检出率较低，存在局限性，因此大多数预测模型是基于PTC原发灶的超声影像组学特征预测其侵袭性，且主要在传统机器学习方面。

周世崇等[22]在其2017年设计的影像组学预测PTC LNM模型的基础上，选出50个最具代表性的影像组学特征组成最优特征集，输入支持向量机分类器中，建立单图的PTC超声图像预测LNM的模型，纳入30例病灶，结果显示此模型预测LNM的准确度为96.7%，敏感度为100%，特异度为93.3%，且最优特征集中的47项在LNM组高表达，表明超声影像组学在预测PTC LNM方面有巨大潜力。Park等[23]开发了一种完全基于PTC原发灶的影像组学模型，用于预测颈侧区淋巴结转移，在训练集与验证集中，影像组学特征预测颈外侧淋巴结转移的曲线下面积分别为0.710、0.621，表明使用PTC原发灶的超声影像组学特征预测颈侧区淋巴结转移是有潜力的。Wu等[24]构建基于机器学习的预测模型，采用7种算法，分别对PTC中央区淋巴结转移进行预测，其曲线下面积为0.680～0.731，均优于超声检查，表明此模型是术前评估中央区淋巴结转移状态的有效工具。此外，也有研究联合常规超声和超声弹性成像等新技术的影像组学特征，构建多模态影像组学模型，提供更多的信息，提高了对PTC发生LNM的诊断准确性[25-26]。总之，超声影像组学能更全面地利用PTC原发灶的影像组学信息，特别是多模态影像组学模型，对PTC的LNM分期具有良好的预测价值，为手术决策和肿瘤切除范围提供了更加可靠的依据。

尽管以上多项研究证明基于PTC原发灶的超声影像组学可以预测其侵袭性，且准确度明显提高，但并未阐明影像组学异质影像学特征的分子生物学基础。理论上，肿瘤基因通过蛋白质表达实现其侵袭性行为，在影像组学特征中会有所体现。周世崇等[22]在使用PTC原发灶超声影像组学特征预测其侵袭性的同时，利用相对和绝对定量的等量异位标签法定量分析病灶组织中与侵袭性相关的蛋白质，间接阐述了超声影像组学异质影像学特征与PTC病灶内侵袭性蛋白质之间的关系，为进一步探索PTC侵袭性影像组学与基因组学的潜在联系奠定了基础。

3 前景与展望

超声影像组学中的深度学习技术在甲状腺结节良恶性鉴别诊断方面的应用已经逐渐成熟，但其在预测PTC侵袭性方面鲜有报道。基于PTC原发灶超声特征、超声影像组学特征在侵袭性方面存在异质性，随着影像基因组学的探索，传统机器学习已在评估PTC侵袭性方面展现出巨大的潜力，深度学习作为更高级的一种机器学习，可能实现预测PTC侵袭性。

作为深度学习方法之一的CNN，通过自动学习、提取PTC超声影像组学特征，弥补了传统机器学习人工选择特征的局限性，能更全面地提取病灶信息；同时，CNN紧跟医学影像大数据潮流，进行跨数据集的迁移学习，增加训练集样本量，以达到更好的泛化[15,27]。然而，CNN在PTC研究领域中的应用也存在一些不足，未来的发展趋势主要是多网络融合，为此本研究提出双路CNN融合模型，其中一条路径输入甲状腺结节横切图像，另一条路径输入相应结节的纵切图像，融合两条路径的特征，利用三层全连接层作为分类器，对418张经过高年资超声科医师分类的PTC术前超声图像进行有无侵袭性分类。得到初步实验结果带有分类器训练好的双路CNN融合模型在训练集上第26轮准确度达到99%，测试集上准确度为71%；不带有分类器训练好的双路CNN融合模型，在训练集上前30轮准确度达到73%，测试集上准确度为63%，初步证明该系统可以实现对PTC侵袭性的预测。此模型在理论上能够更全面地提取图像特征，更拟合超声临床工作中的多切面扫查，具有极大的预测潜力。今后，本课题组将根据一个较大数量的训练集，构建双路CNN融合模型评估PTC LNM的系统，从而获得更加确切的证据。