多参数MRI 影像组学模型预测直肠癌Ki-67 表达的价值

俞树杰 邹佳军 杨建峰 卢增新 韦明珠

直肠癌是第三常见的恶性肿瘤，约占所有肿瘤发病率的9%，每年有超过百万人因直肠癌死亡[1]。研究表明，Ki-67 表达高低与直肠癌患者预后密切相关，Ki-67 高表达患者的生存率显著低于低表达患者[2]。目前，Ki-67 在直肠癌中的表达需通过手术组织病理或者内镜活检来确定。然而Ki-67 在肿瘤中表达具有异质性，活检样本得到的Ki-67 指数不能准确地代表整个肿瘤的水平[3]。影像组学技术能够获取高通量数据，通过挖掘肿瘤本身的异质性和纹理等定量信息，建立预测模型，已被广泛用于肿瘤表型分类和预测疾病进展[4,5]。既往研究显示，影像组学可以预测Ki-67 在某些肿瘤中的表达，例如肝癌、神经胶质瘤、肺癌等[6～8]，而目前通过影像组学预测直肠癌Ki-67 表达的研究较少。因此，本次研究旨在寻找与直肠癌Ki-67 表达相关的影像组学特征，并探讨基于这些特征构建的影像组学模型能否预测直肠癌Ki-67表达。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019 年1 月至2021 年12 月期间在绍兴市人民医院进行手术治疗的直肠癌患者。纳入标准为：①术后病理证实为直肠癌；②病理资料中包括Ki-67 表达指数；③MRI 图像质量佳，无严重伪影干扰。排除标准为：①术前经过抗癌治疗；②MRI检查前肠道准备不足，直肠癌病灶显示不清。本次研究经医院伦理委员会批准。最终纳入109 例直肠癌患者，年龄48～93 岁，平均年龄（67.00±10.20）岁；病理组织Ki-67 阳性率5%～90%，平均58.26%；参考林妙霞等[9]分组标准，其中高Ki-67 表达组（Ki-67＞50%）73 例、低Ki-67 表达组（Ki-67≤50%）[9]36 例。

1.2 方法 所有患者采用Siemens 3.0T Verio MR扫描仪，体部相控阵线圈检查。扫描序列：①直肠轴位T1WI（TR 465 ms，TE 9 ms），直肠轴位T2WI（TR 2950 ms，TE 85 ms），层厚4 mm，层间距2 mm，视野215 mm×245 mm；②DWI：TR 3650 ms，TE 71 ms，层厚3 mm，视野215 mm×245 mm，b 值取0 及800 s/mm2；③直肠矢状位DCE-T1WI：TR 3.35 ms，TE 1.26 ms，翻转角10°，层厚3 mm，视野225 mm×265 mm，采用Gd-DTPA，剂量0.15 mmol/kg，经肘静脉注入（速率1.5 ml/s）后开始扫描，共扫描36 个时相，得到1 080 幅图像，每个周期扫描7 s，成像时间252 s。

1.3 图像分割 采用DWI、DCE-T1WI（第21 期图像）、T2WI 序列图像分割直肠癌病灶。将图像导入ITK-SNAP 软件，由一名放射科研究生沿病灶边缘逐层勾画，另一名放射科腹部组高年资医生核对结果，得到病灶感兴趣容积（volume of interest，VOI），最后生成_merge.nii 格式的VOI 文件（见封二图1）。

图1 直肠癌VOI选取示意图

1.4 特征提取 基于Artificial Intelligence Kit 平台提取直肠癌VOI的影像组学特征，包括：①形状特征（9 个）；②灰度游程矩阵特征（180 个）；③灰度区域大小矩阵特征（1 个）；④直方图特征（42 个）；⑤灰度共生矩阵特征（154 个）。将109 例直肠癌患者按7∶3 随机分成训练组（73 例）和测试组（36 例）。训练组用来进行特征筛选和建立影像组学模型，测试组的数据用来对建立的模型进行验证。

1.5 统计学方法 应用R 语言软件进行统计学分析。使用中位值填补数据中的缺失值，然后对数据进行标准化处理。由于本次研究Ki-67 低表达样本较少，采用过采样法（synthetic minority oversampling technique，SMOTE）解决训练组中样本不平衡问题，使两类直肠癌患者在训练组中比例为1∶1。通过Spearman 相关分析剔除 ||r ＞0.8 的相关特征，使用LASSO 回归实现特征降维，最终得到4 个影像组学特征库：①DCE-T1WI 特征库；②T2WI 特征库；③DWI 特征库；④DCE-T1WI+T2WI+DWI 联合特征库（先联合DCE-T1WI、T2WI、DWI 三种序列共计1 188 个特征，再筛选得到最佳特征库）。应用logistic 回归算法构建各个特征库的影像组学模型。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线、Delong 检验、净重新分类指标（net reclassification improvement，NRI）和综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）评估和比较不同模型的性能。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 最优影像特征筛选结果 经提取和降维得到4 个最优影像组学特征库，其中DCE-T1WI 特征库有7 个特征，T2WI 特征库有5 个特征，DWI 特征库有6 个特征，DCE-T1WI+T2WI+DWI 联合特征库有10 个特征，具体特征见表1。

表1 经筛选获得的影像组学特征库

2.2 影像组学模型预测直肠癌Ki-67 表达的效能见表2

由表2 可见，应用logistic 回归算法对上述筛选好的影像组学特征库构建4 个预测模型，分别为DCE-T1WI 模型、T2WI 模型、DWI 模型及联合模型。基于DCE-T1WI+T2WI+DWI 联合特征库的影像组学模型预测性能最佳（训练组和测试组分别为0.89与0.86）。单序列模型中，DCE-T1WI 模型的的AUC值最高（训练组和测试组分别为0.81 与0.77），优于T2WI 模型AUC 值（0.73、0.73）和DWI 模型AUC值（0.68、0.67）。

表2 影像组学模型预测直肠癌Ki-67表达的效能

2.3 不同特征库模型预测直肠癌Ki-67 表达的NRI和IDI见表3

由表3 可见，将联合模型与DCE-T1WI 模型、T2WI 模型及DWI 模型对比，联合模型的NRI 和IDI均大于0，表明联合模型对直肠癌Ki-67的预测有正改善作用。相比于T2WI模型，DCE-T1WI模型在训练组中体现出预测效能的正改善（NRI＞0，IDI＞0），而在测试组中DCE-T1WI 模型预测效能无明显改善（NRI=0，IDI＜0）。

表3 不同特征库模型预测直肠癌Ki-67表达的NRI和IDI

2.4 不同特征库模型Delong检验结果见表4

由表4 可见，在测试组中，不同模型的AUC 差值两两比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。在训练组中，联合模型的AUC 差值在训练组中高于DWI 模型（P＜0.05）和T2WI 模型（P＜0.05），但DCE-T1WI 模型与联合模型的AUC 差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 不同特征库模型Delong检验结果

3 讨论

Ki-67表达与肿瘤进展密切相关，高Ki-67表达往往提示肿瘤组织有更高的细胞密度，更强的侵袭性，因此术前预测Ki-67 表达水平对于恶性肿瘤的治疗具有重要意义[10]。影像组学能够从医学图像中提取信息，通过对这些信息进行分析，为评价肿瘤蛋白表达情况提供了可能[11,12]。既往大多数研究还集中在基于MRI 影像组学特征来预测各种肿瘤的Ki-67 表达，包括肝癌[6]、神经胶质瘤[7]和乳腺癌[13]，这表明基于MRI 影像组学特征有可能预测直肠癌Ki-67的表达状态。

本次研究基于DCE-T1WI、T2WI及DWI序列图像，利用直肠癌VOI提取特征，经筛选获得4 个影像组学特征库，并构建相应的模型用于直肠癌患者进行Ki-67 表达预测。结果显示不同模型均有一定的预测效能。在单序列模型中，基于DCE-T1WI 构建的模型AUC 值最高，这可能与直肠癌病灶新生血管丰富有关。相较于T2WI、DWI 序列，DCE-T1WI 序列有助于评估微血管分布和血液灌注，同时能更清楚地反映病变的形态学和血流动力学特征[14]。因此，与T2WI 和DWI 影像组学模型相比，DEC-T1WI影像组学模型在预测直肠癌的Ki-67 表达方面增加了更多的净收益。

为进一步探讨影像组学与直肠癌Ki-67 表达之间的关系，本次研究联合三种序列建立联合模型预测直肠癌Ki-67 表达，发现联合模型的效能最佳，测试组AUC 为0.86。与单序列模型相比，联合模型预测直肠癌Ki-67 表达的NRI 和IDI 均大于0，这也证实了联合模型具有更好的性能。Zhou等[15]结合T1WI、T1WI 增强和T2WI 序列的影像组学特征预测髓母细胞瘤的Ki-67 表达水平，结果与本次研究类似，即多序列组合模型预测性能优于单序列模型。由此可见，将多序列影像组学特征融合到一个联合模型中，能显著提高模型的准确性和拟合度。本次研究的局限性：本次研究为单中心回顾性研究，研究样本量较小，尤其是Ki-67低表达组的样本量，可能会导致选择偏差。此外，ROI 的勾画没有标准化流程和规则，需要进一步研究制定统一的多中心标准。

综上所述，基于DCE-T1WI、T2WI、DWI 三种序列的图像特征，构建4 个模型较好地预测了直肠癌Ki-67 的表达，对直肠癌生长和预后的分析判断具有一定价值。