复方苦参注射液减少头颈肿瘤患者放射性损伤的临床研究

任似梦 刘 杰 吴晓月 金嘉悦 王 凡 江 浩 陈意红 韩宝瑾 张文政 苏学尧 马 军 林洪生

(1 中国中医科学院广安门医院，北京，100053； 2 北京中医药大学，北京，100029； 3 安徽医科大学第一附属医院，合肥，230031； 4 蚌埠医学院第一附属医院，蚌埠，233000； 5 皖南医学院弋矶山医院，芜湖，241000； 6 重庆医科大学，重庆，400016； 7 安徽省立医院，合肥，230001)

头颈肿瘤(Head and Neck Cancer，HNC)是常见的恶性肿瘤之一，占所有癌症的5%。2018年全球HNC新发病例约65万例，死亡病例约33万例[1-2]。我国HNC在男性中的发病率为第6位，死亡率为第7位[3]。约75%的头颈部鳞状细胞癌患者将接受放射治疗(Radiotherapy,RT)，RT是其治疗的重要组成部分之一[4]。RT或放化疗(Chemoradiotherapy,CRT)是所有分期鼻咽癌患者和中晚期人乳头瘤病毒相关口咽癌患者的首选治疗方式[5]。对头颈区域进行RT可能会导致周围组织发生损伤，引起放射性皮肤损伤、放射性口腔黏膜炎等不良事件[6]。放射性皮肤损伤是头颈肿瘤患者RT最常见的急性不良反应之一，以皮肤红斑、干湿脱皮和瘙痒为特征，严重的放射性皮肤损伤有时伴有出血、溃疡和皮肤感染，限制了RT的剂量，给患者带来症状负担，影响患者的生命质量[7]。尽管开展了包括糖皮质激素在内的多个药物临床试验，目前仍没有经批准的药物用于预防或治疗放射性皮肤损伤，临床迫切需要开发具有良好疗效和耐受性的干预措施[7-11]。在辐射暴露的急性期，皮肤细胞因子和纤维炎症通路因辐射而上调，出现红斑并可能脱皮或溃疡，辐射可能会持续多年，形成纤维化，从而导致慢性皮肤损伤[12]。而既往研究显示，复方苦参注射液(Compound Kushen Injection，CKI)的主要成份苦参碱和氧化苦参碱具有多种药理活性，能够抗炎、抗纤维化[13]。本研究运用CKI对接受RT或CRT的HNC患者进行治疗，观察其放射性损伤的发生率、严重程度及对生命质量的影响，旨在探讨CKI对HNC患者放射性损伤的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用随机、平行对照、多中心临床试验的方法，于2014年10月至2016年10月在安徽省立医院、安徽医科大学第一附属医院、蚌埠医学院第一附属医院等12个研究中心进行。试验开始之前以SAS软件模拟产生随机数字表，将研究方案筛选和纳入符合要求的受试者，分为观察组和对照组，每组100例。2组患者治疗前一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1～2。本研究通过中国中医科学院广安门医院伦理委员会审批(伦理审批号：2014EC085-01)。

表1 2组患者一般资料比较(例)

1.2 诊断标准 参照中华人民共和国卫生部医政司编写的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》中HNC的诊断标准。

1.3 纳入标准 1)在任何研究相关程序开始前，对本研究已充分了解并自愿签署书面知情同意书的患者；2)年龄≥18岁，性别不限的患者；3)经病理学明确诊断的头颈癌患者(包括鼻咽癌、喉癌、口腔癌等)；4)东部肿瘤协调组肿瘤一般状况评分≤2分的患者；5)预计生存期≥6个月的患者。

1.4 排除标准 1)2周内曾接受过复方苦参注射液治疗的患者；2)妊娠或哺乳期女性或有妊娠可能的女性首次用药前妊娠检测阳性的患者；3)有严重、未控制的器质性病变或感染，如失代偿的心、肺、肾功能衰竭等导致不能耐受放疗的患者；4)正在参加或最近30 d内参加过另一项临床研究的患者；5)对本试验药物过敏者；6)既往有严重的心理或精神异常、药物成瘾或乙醇依赖者；7)估计参加本临床研究的依从性不好的患者。

表2 2组患者实验室指标基线比较

1.5 脱落与剔除标准 1)入组后未按照试验方案进行规范化用药的患者；2)因任何原因自行退出的患者；3)研究者认为不适宜继续本研究治疗的患者。

1.6 治疗方法 2组患者均给予单纯放疗或放化疗治疗，放射治疗采用6～8 MV(兆伏)X线三维适形或调强放疗技术。肉眼或影像学可见原发病灶定义为GTV；亚临床病灶高危区及高危淋巴引流区定义为临床靶体积(Clinical Target Volume,CTV)1；阳性淋巴结定义为总靶体积(Gross Target Volume Lymph Nodes,GTVnd)；低危淋巴引流区定义为CTV2。95%总原发肿瘤体积(Primary Gross Tumor Volume，pGTV)66～70 Gy/6～7周；95% pCTV1 60～66 Gy/6～7周；95% GTVnd 66～70 Gy/6～7周；95% PCTV2 50～56 Gy/5～6周。放化疗方案根据NCCN(美国国立综合癌症网络)头颈肿瘤临床实践指南执行[14]。观察组在西医治疗基础上再给予复方苦参注射液(山西振东制药股份有限公司，国药准字Z14021231)，20 mL/次，用250 mL氯化钠注射液稀释后静脉滴注，1次/d，整个给药过程累计不少于放疗疗程2/3或总剂量400 mL。

1.7 观察指标

1.7.1 主要终点指标 主要结局指标为放射性皮肤损伤、放射性口腔黏膜炎的发生率及严重程度。根据放射肿瘤协作组和欧洲癌症研究治疗中心的放射治疗毒性标准(Radiation Therapy Oncology Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC)[15]分级。从放疗开始后评估直至放疗结束后7个月。

1.7.2 次要终点指标 次要终点指标是生命质量。采用欧洲癌症治疗研究组织生命质量核心量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Questionnaire，EORTC QLQ-C30)[16]评估2组患者的生命质量，该量表包括5个功能维度(躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能)、3个症状维度(疲劳、恶心呕吐、疼痛)、6个单一症状条目(呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济困难)、1个总体健康状况。评分为4点李克特量表，对于功能领域和总体健康状况,得分越高说明功能状况和生命质量越好；对于症状领域，得分越高表明症状越多，生命质量越差。

1.8 疗效判定标准 在治疗结束时采用实体瘤疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，version 1.1，RECIST v1.1)[17]评估肿瘤治疗效果，通过测量肿瘤的面积(最长径×垂直径)来计算肿瘤的负荷，与基线值进行比较,判定疗效。疗效评价分为完全缓解(Complete Response，CR)、部分缓解(Partial Response，PR)、疾病稳定(Stable Disease，SD)和疾病进展(Progressive Disease，PD)4个等级，有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。根据不良事件(不良反应)通用术语标4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，CTCAE4.0)评估不良事件发生情况。

2 结果

2.1 2组患者治疗完成情况 治疗结束时，观察组实际放疗剂量为[68.1(60,70)]Gy，对照组实际放疗剂量为[68.0(60,70)]Gy，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组行单纯放疗治疗12例(12.0%)，对照组11例(11.0%)，观察组放化疗治疗88例(88.0%)，对照组89例(89.0%)2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者治疗后放射性损伤发生率情况比较 试验期间，2组患者≥2级总体放射性损伤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗结束时，观察组发生≥2级放射性皮肤损伤观察组7例(7.0%)，对照组16例(16.0%)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组试验期间≥2级放射性口腔黏膜炎的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。通过多因素分析控制年龄、性别、病种、分期，是否合并化疗，放疗剂量因素后显示，与观察组比较，对照组≥2级放射性皮肤损伤发生的风险增加，差异有统计学意义(OR=3.51，95%CI为1.19～10.35，P=0.023)；2组≥2级放射性口腔黏膜炎的发生率比较，差异无统计学意义(OR=1.53，95%CI为0.78～2.99，P=0.217)。

表3 2组患者≥2级放射性损伤发生率的比较[例(%)]

2.3 2组患者治疗后生命质量评分比较 治疗后，对照组的生命质量功能评分和症状评分均不同程度的恶化(P<0.05)，观察组生命质量功能评分和症状症状评分虽有恶化，但躯体功能及社会功能恶化程度比对照组轻，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。此外观察组患者在疲劳(P=0.018)、疼痛(P=0.010)、便秘(P=0.006)、经济困难(P=0.006)及总体症状领域(P=0.006)方面恶化程度比对照组轻，差异有统计学意义。见表4～5。

表4 2组患者治疗后生命质量功能评分比较分)

2.4 2组患者实体瘤疗效比较 具有可测量病灶的Ⅱ-ⅣA期行放化疗治疗的鼻咽癌患者，观察组共42例，对照组共48例，其中达到CR观察组8例(19.0%)，对照组6例(12.5%)，达到PR观察组29例(69.0%)，对照组38例(79.2%)，观察组有效率为88.0%，对照组有效率为91.7%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组患者治疗期间不良反应发病率比较 2组患者试验期间发生的常见不良事件为疼痛、口干、食欲下降、疲劳等，2组总体不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组≥3级严重不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。未报告与CKI相关的不良反应。见表6。

表6 2组患者治疗期间常见不良事件发生率比较[例(%)]

3 讨论

这项多中心随机对照临床试验评估了CKI减少HNC患者放射性损伤的疗效和安全性。接受CKI治疗的受试者在放疗结束时≥2级放射性皮肤损伤的发生率显著低于对照组。与对照组比较，观察组躯体功能及社会功能，疲劳、疼痛、便秘、经济困难及总体症状领域的恶化程度显著低于对照组。且应用CKI耐受性及安全性良好。

表5 2组患者治疗后生命质量症状评分比较分)

放射性皮肤损伤是放疗常见的并发症，目前防治放射性皮肤损伤的药物有皮质类固醇、透明质酸、三乙醇胺、硫糖铝乳膏、芦荟、金盏花乳膏以及儿茶素等，临床应用通常基于个人经验[18]。由于缺乏高质量的大样本研究和统一的评估标准，指南和专家共识尚无统一的、高证据等级推荐的防治方案[19-20]。既往研究显示，局部皮质类固醇能显著降低HNC患者CRT期间≥3级放射性皮炎的发生率，然而与安慰剂比较，≥2级放射性皮炎的发生率2组差异无统计学意义[7]。Kao等[21]对HNC患者预防放射性皮炎临床试验的网状Meta分析显示，金盏花、三乙醇胺和类固醇等在减少HNC患者放射性皮炎方面的差异无统计学意义，需进一步研究验证其有效性。放射性皮肤损伤的发病机制与放射线释放自由基破坏细胞DNA等引发局部炎症反应、细胞因子释放，导致皮肤组织损伤相关。此外放疗能不可逆转地破坏核DNA和线粒体DNA的双链，并抑制细胞的分裂和复制能力，这种损伤以及其他组织结构性破坏、活性氧的生成、功能性干细胞的减少、表皮和真皮炎症反应以及皮肤细胞坏死，导致皮肤损伤[12,22]。与其他因素引起的皮肤损伤比较，放射性皮肤损伤具有潜伏性、时效性、进展性和持久性等特点[12]。中医学认为放射线是“火热毒邪”，其致病机制为热邪伤阴导致气血凝滞、经络阻塞，一般以清热解毒、活血化瘀、凉血止痛为防治原则[23]。复方苦参注射液是从苦参和白土苓两味中药根部提取的中药制剂，具有清热利湿、凉血解毒、散结止痛的作用[24]。现代药理学研究显示，复方苦参注射液具有清除辐射诱导生成的氧自由基的作用，能够抑制辐射后人皮肤成纤维细胞凋亡并促进其增殖[25]。本研究显示，在放疗结束时观察组≥2级放射性皮肤损伤的发生率显著低于对照组，控制混杂因素后，差异有统计学意义(P=0.023)，为放射性皮肤损伤提供了治疗选择。

尽管观察组在放疗结束时≥2级放射性口腔黏膜炎发生率低于对照组(25.0%比35.0%)，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。放射性口腔黏膜炎可能受到原发肿瘤部位、放射野大小、放疗剂量以及放疗同时进行的化疗方案等多种因素的影响[26]。既往研究显示，与每3周接受1次顺铂为主化疗方案的患者比较，每周接受化疗的患者报告≥3级口腔黏膜炎的比例更高[27]。此外年龄、性别、体质量指数、既往吸烟饮酒史、肿瘤分期、唾液流量和口腔菌群变化等混杂因素均可影响口腔黏膜炎的发生率和严重程度，因此需要更大的样本量，这可能是放射性口腔黏膜炎的差异无统计学意义的原因[26]。放射性口腔黏膜炎由最初的黏膜红斑，逐渐进展为糜烂和溃疡，破坏口腔黏膜的完整性和正常功能，与剧烈疼痛，体力下降相关，影响患者的生命质量[28]。我们的试验显示联合应用CKI治疗前后躯体功能及社会功能恶化程度比对照组轻，疲劳、疼痛、便秘、经济困难及总体症状恶化程度显著优于对照组，能改善患者的生命质量，符合中医药整体观念的优势特色[29]。

本研究表明CKI可以降低HNC患者≥2级放射性皮肤损伤的发生率，改善患者的生命质量，且未出现相关不良反应，为CKI与RT或CRT同时应用提供了有效性及安全性证据。未来研究设计可以限定病种，更好地评估CKI对实体瘤RT或CRT疗效的影响，纳入生存获益指标，评价CKI联合RT治疗HNC的远期疗效，进一步明确优势人群特征和干预疗程，指导临床精准施治。