系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征与围产期抑郁症

胡 燕，方 莉，叶 姗，谢诗意，胡志英

(1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中西医结合医院妇产科，浙江 杭州 310003；3.浙江省杭州市临平区第一人民医院妇产科，浙江 杭州 311199)

系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征为两种临床较为常见的自身免疫性疾病，两者关系密切、许多临床症状相似，好发于生育年龄女性。在病情控制稳定条件下，妊娠已非绝对禁忌证，但相应的妊娠并发症及不良妊娠结局的发生率有所提高。围产期抑郁症指从妊娠开始至产后4周内发生的抑郁症，是围产期常见的并发症之一，严重者甚至出现自杀或杀婴等情况，是一项重大的公共卫生问题。及时评估合并系统性红斑狼疮和抗磷脂抗体综合征孕产妇的心理状态，尽早发现围产期抑郁症的高危孕产妇至关重要。本文通过文献检索，围绕系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征和围产期抑郁症三者之间的相关性进行综述。

1系统概念

1.1系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统损害的慢性自身免疫性疾病，以全身多系统多脏器受累、反复的发作与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点[1]。其血清自身抗体主要以抗双链DNA抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗Sm抗体等特异性较高的抗体为代表[2]。SLE多发生于女性，男女比例达1∶9[3]。临床症状存在多样性，首发症状主要为关节受累(无关节破坏、挛缩或强直)，皮肤黏膜损害(颊部红斑)，肾损害(蛋白尿、血尿)，血液系统损害(血小板减少)，浆膜炎等[1]。SLE的治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。短期目标主要为控制疾病活动、改善临床症状；而长期目标主要为缓解疾病症状和体征，预防损害的累积和降低药物副作用，以及提高患者生活质量[4]。治疗上首先推荐羟氯喹，可适用于所有SLE患者。根据临床表现及实验室检查变化以评估病情活动程度，适当调整用药剂量。糖皮质激素可短期内快速缓解症状，但长期目标需减少激素剂量，以减少药物副作用对脏器的不可逆损害。免疫抑制剂及生物制剂在SLE治疗中也起到重要作用[4]。

1.2抗磷脂抗体综合征

抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)是一种以抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)持续存在、动静脉血栓形成、引发不良妊娠为特征的自身免疫性疾病[5]。临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病，将APS分为原发性和继发性两种类型。原发性抗磷脂抗体综合征(primary antiphospholipid antibody syndrome，PAPS)为APS单独发生；若与其他自身免疫性疾病共同发生则为继发性APS，多见于SLE患者，其中约37% SLE患者aPL阳性[6]；极少数情况下，患者短时间内发生多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，称为灾难性APS[5]。按照Miyakis等学者于2006年在悉尼国际APS会议修订的分类标准：APS诊断需要符合至少一项临床标准和一项实验室标准。临床标准包括血管血栓；有≥1次不明原因的、妊娠≥10周的形态学正常胎儿死亡，或≥1次由于子痫前期或重度子痫前期导致妊娠34周之前、形态学结构未见异常的新生儿早产，或有≥3次不明原因妊娠<10周的连续自然妊娠丢失。实验室标准：≥2次实验室检查，至少间隔12周，其检查项目包括狼疮抗凝物阳性或阴性(狼疮抗凝物检测应在患者接受抗凝治疗前进行)，或抗心磷脂抗体免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)和(或)免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、抗β2-糖蛋白Ⅰ的IgG和(或)IgM阳性。治疗药物主要包括阿司匹林及低分子肝素[7]。Schreiber等[8]学者分析多个研究得出妊娠期运用阿司匹林联合低分子肝素治疗组的新生儿活产率高于单独运用阿司匹林组，能有效改善妊娠中晚期的不良妊娠结局。

1.3抑郁症

抑郁症是一种限制社会心理功能和降低生活质量的常见精神疾病。有些症状是抑郁症特有的，比如快感缺乏(体验快乐的能力减弱)，对自己生病的愧疚感；有些症状在其他疾病中也很常见，如植物性神经系统症状，包括疲劳、食欲或体重下降、失眠等[9]。围产期抑郁症(perinatal depression，PND)是指从妊娠开始至产后4周内发生的抑郁症[10]，是围产期最常见的并发症之一，常表现为焦虑情绪、抑郁情绪、兴趣丧失、食欲变化、睡眠变化、注意力难以集中，甚至出现自杀或杀婴等情况。其危险因素可能包括种族、各方面的压力(家庭关系、工作、患病和经济等)、社会支持(来自家庭或同事之间的支持)、经历亲密伴侣暴力等[11]。未经治疗的PND不仅会对产妇造成严重的负面影响，也会对婴儿成长造成影响，如情绪失调、睡眠问题、行为抑制、认知能力低下[12]及社会能力低下等情况[13]。早期发现和尽早干预对治疗PND、改善不良结局至关重要。根据抑郁状态严重程度给予干预，若病情较轻，可选择家庭陪伴、心理咨询；若较为严重，可选用产妇可服用的抗抑郁药物；同时也需警惕治疗结束后的复发，故需长期随访及评估。

2系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征与抑郁症

2.1系统性红斑狼疮与抑郁症

引起SLE患者抑郁状态的原因是多样性的，可能存在社会性及生物性等方面的因素[14]。研究发现，SLE的临床表现如发热、关节炎、体重减轻、狼疮性肾炎和纤维肌痛等均可引起抑郁状态、焦虑状态及睡眠质量下降等心理变化[15]。Zhang等[14]学者通过荟萃分析发现不同研究中SLE患者抑郁症的患病率从2.0%到91.7%不等。根据美国颁布的《精神疾病诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)和/或国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)诊断标准，SLE患者的重度抑郁症的患病率为24%。根据医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)评分，SLE患者的抑郁症患病率为30%，甚至因抑郁状态的发展，可导致SLE患者生活质量降低、心血管疾病发生率增加[14]。国外学者研究发现血清中白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的表达水平是评估SLE患者发生抑郁症的影响因素之一[15]，SLE活动性进展会导致IL-10水平增加和抑郁症发生率升高；同时发现，SLE患者中白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平升高，而表现出抑郁症状患者的IL-6水平更高。另外，研究发现高社会支持的SLE患者，其抑郁、焦虑程度比低社会支持的患者显著降低，推测良好的社会支持可从躯体及精神方面提高患者的生活质量、缓解抑郁症的负面情绪[16]。

2.2抗磷脂抗体综合征与抑郁症

APS患者常出现抑郁症及焦虑等精神障碍和认知障碍，但其发生机制尚不清楚[17]。Sanil等[18]研究发现抗磷脂抗体的高表达与精神病、认知功能障碍和抑郁等高发病率有一定的相关性。Li等人于2013年对两例APS患者深入研究后发现患者主要表现为进行性的抑郁症状，根据其影像学表现推测可能为脑血管损害导致出现抑郁症状。Gris等[19]学者发现，相较于健康组，APS患者更容易出现抑郁症等情绪障碍和焦虑症；且进一步研究发现狼疮抗凝物阳性、抗β2糖蛋白IgG阳性或三重阳性(即狼疮抗凝物阳性、抗β2糖蛋白阳性和抗心磷脂抗体阳性)是抑郁症等情绪障碍的强风险因素。

3妊娠和系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征

3.1妊娠和系统性红斑狼疮

随着医疗科学的发展、检验检测技术的提高及控制SLE药物治疗的不断进展，妊娠生育已非SLE患者的禁忌证，且有计划妊娠可以改善胎儿及产妇的结局[20]。文献报道，SLE患者育龄期若有生育计划，在病情稳定至少6个月，无重要脏器损害，停用可能致畸药物至足够安全时，可考虑妊娠。但要注意的是妊娠后随着体内激素水平的变化可能会使疾病复发或加重，从而造成不良妊娠结局[21]。方旖骅等[22]最新研究发现，妊娠合并SLE不仅会对胎儿生存结局造成影响，还会使母体妊娠期间合并不良并发症或SLE复发。鉴于妊娠合并SLE会造成胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限、死胎、早产和新生儿死产等，且母体在妊娠期间容易合并子痫前期、子痫、狼疮性肾炎和SLE加重等，所以为了母婴的安全，SLE患者在孕前(开展孕前咨询、风险评估、治疗用药)、产前产时(进行疾病进展风险、实验室管理、孕期管理、产科并发症、胎儿并发症)、产后(监测产褥期并发症、新生儿狼疮)等时期不同阶段需制定不同的治疗方案[23]。同时，SLE患者妊娠期间需产科专家、风湿免疫科专家、新生儿专家等多学科专家共同管理，严格监控患者病情，必要时适时终止妊娠以改善妊娠结局。

3.2妊娠和抗磷脂抗体综合征

APS是由抗磷脂抗体与自身磷脂抗原相互作用引起的，临床上孕前诊断APS较少，往往在孕妇出现病理妊娠或复发性流产后，进一步行自身免疫相关指标检测后诊断，因而容易造成不良妊娠结局，所以APS患者妊娠期间早期发现及治疗管理尤其重要。而产科抗磷脂抗体综合征(obstetric antiphospholipid antibody syndrome，OAPS)这一概念的引出更为有效地警醒产科医生做出相应诊断[5]，OAPS以aPL持续存在，并以复发性流产、死胎、子痫、早产等病理妊娠为主要特征，伴或不伴有血栓形成为主要特点。持续血清aPL阳性在妊娠期可影响胎盘发育，进而导致相关血栓性疾病乃至母胎并发症。妊娠合并APS的母胎不良妊娠结局主要包括动静脉血栓、孕早期复发性流产、胎儿生长受限、死胎死产和胎盘功能不全等[24]。一经诊断为妊娠合并APS，阿司匹林及低分子肝素的应用是预防胎儿丢失最有效的治疗方案。而APS的早发现、早诊断、早治疗可协助改善孕妇妊娠结局。与前述SLE患者一样，APS患者妊娠期间同样需多学科管理，密切监测母体病情变化及胎儿生长发育情况，并根据孕周及检验检查结果，适时调整用药[25]。

4妊娠合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征与抑郁症

有关妊娠合并系统性红斑狼疮和/或抗磷脂综合征与抑郁症相关性的研究数据有限。有研究发现，30例平均年龄31岁的生育期SLE女性(12例抗磷脂抗体同时阳性)，有73.33%的患者出现亚临床精神症状，其中43.3%表现为抑郁，53.3%表现为认知功能障碍等[26]。Skinner-Taylor等[27]研究发现患有SLE、APS等风湿性疾病的育龄期女性，负面情绪如抑郁、焦虑可影响妊娠。Gariup等[28]发现处于SLE活动期的孕妇抑郁症发生率明显高于未孕的患者，SLE母亲的心理变化和疾病活动进展对后代的行为认知也会产生影响。Sadetski[29]等学者分析36例PAPS患者的心理状态，发现存在自杀意念、焦虑、记忆丧失等心理变化的发生率为97.1%。复发性流产作为APS多见的一个临床表现，妊娠造成的心理压力更重，提醒妇产科医师和精神卫生专业人员需提高对OAPS患者精神表现的重视。

5不足和展望

SLE和APS是临床较为常见的两类自身免疫性疾病，随着女性患者生存质量的提高和生存时间的延长，生育问题成为患者及临床医师需共同面对的难题。而围产期抑郁症是围产期最常见的并发症之一，它不仅给母亲和家庭带来严重负担，甚至会影响婴幼儿的认知和情感发展。孕产妇出于对本身疾病预后及胎儿健康状况的担心，较易出现抑郁状态[16]。疾病本身的特点和孕期的特殊性使得临床医师不仅需关注孕产妇和胎儿专科情况，更应关注孕产妇的心理问题。但检索文献发现有关妊娠合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征与抑郁症的研究较少，尤其妊娠合并抗磷脂抗体综合征与抑郁症的相关研究数量有限。故加强该方面的研究，时刻关注系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征患者妊娠期的心理变化，尽早发现抑郁症倾向的患者至关重要。在基础疾病治疗的同时，给予患者针对性的心理干预，缓解抑郁状态，提高心理健康水平，减少母婴不良结局的发生率。