隔附子饼灸抗抑郁机制初探

杨 蓝，王慎军，尚秀葵，王轶丹

(天津中医药大学，天津 301617)

抑郁症具有很高的复发率、自杀率与致残率，给患者家庭带来巨大经济负担。2017年的一项全球性研究显示，全球有超过2.64亿人次患有抑郁症。抑郁症的特点为持续的悲伤和对先前有益或愉快的活动缺乏兴趣或快感，第5版《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)中将各种原因所致抑郁障碍的共同特点概括为存在悲哀、空虚或易激惹心境并伴随躯体和认知改变，显著影响到个体功能。目前抑郁症的治疗方法有抗抑郁药、心理咨询、针灸、推拿及中药等中医治疗，电休克及经颅磁刺激等脑部刺激疗法、音乐、瑜伽与体育锻炼等辅助疗法。其中抗抑郁药为抑郁症治疗的主要治疗方法，但存在起效慢、中枢神经系统和心血管系统毒性、胃肠道不良反应等不足。临床上艾灸参与多种抑郁症的治疗，能有效改善患者抑郁症状，提高患者生活质量[1-3]。动物研究显示艾灸可上调ERK磷酸化水平，保护海马神经元[4]，并能调节5-HT，起到抗抑郁效应[5]。隔附子饼灸作为灸法的形式之一，临床应用范围广泛，可参与治疗运动、内分泌、消化、循环、泌尿生殖和神经系统疾病，临床上隔附子饼灸既可以有温固扶阳之功疗寒湿、虚瘀之证，也可用于治疗湿热证型的疾病，以抑制炎性反应。可单用或联合针刺、西药、穴位敷贴与常规护理共同干预，以减少甚至替代西药的使用、降低服用西药带来的毒副作用和减轻患者经济负担。目前已有研究显示隔附子饼灸能降低肠易激综合征患者抑郁量表评分[6]，但临床与动物实验中关于隔附子饼灸治疗抑郁症的疗效与机制的研究仍十分欠缺，有待进行更多研究。本研究通过对近10年隔附子饼灸的临床及动物实验相关文献进行总结，初步探索隔附子饼灸治疗抑郁症的机制，以期为抑郁症的补充替代疗法提供新视角。

1 从“阳虚致郁”看隔附子饼灸治疗抑郁症

抑郁症患者心境障碍的相关表现可见于中医学中“郁证”范畴，亦可见于“脏躁”“梅核气”“百合病”等，抑郁症病因病机各家见解不一，除经典的“气之升降开合不利”致郁的认知外，历代医家从《素问·生气通天论》“阳气者，精则养神”的理论出发，探索人体阳气与神志的关系，提出“阳虚致郁”的观点，认为抑郁症患者身心功能低下的本质是阳虚。阳主升主动，阳气充足，则能运化精微、温阳神明，维持人体正常的精神活动，而抑郁症患者身心功能低下的特征符合阳虚的状态，是由先天或后天的阳气不足，导致神失所养。阳虚所致的气滞、血瘀、痰湿、郁热及食积等“六郁”病理改变又能阻滞气机，使抑郁症状进一步加重,故也有学者认为 “阳虚致郁”涵盖了“肝气郁滞”的部分内涵[7-10]。临床上从温心脾肝肾之阳入手，应用温阳解郁汤、四逆汤、温心方与温脾解郁汤，均取得了良好的抗抑郁效果。

从70年代末起，许多科研人员对“阳虚”的内在实质进行了研究。研究表明，与健康者相比，阳虚证患者局部微循环血流速度减慢、血流灌注量降低[11]；在免疫方面，阳虚患者出现免疫力降低或紊乱的现象，炎性细胞因子相关基因上调，白细胞介素(Interleukin， IL )-2降低[12]；阳虚体质者与平和质者相比下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴、下丘脑-垂体-甲状腺(Hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)轴的功能低下，血清皮质酮含量较高，皮质醇、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotro-pic Hormone,ACTH)和甲状腺素(Thyroxine T4)含量较低；环鸟苷酸(3′,5′ Cyclic Guanosine Monophosphate,cGMP)及血清环腺苷酸(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)与cGMP比值cAMP/cGMP发生改变，反映环核苷酸系统紊乱、机体应激强度发生变化[13]；在阳虚与肾功能联系的研究显示，阳虚患者或阳虚动物模型中肾小管重吸收作用降低，尿渗透压下降，阳虚质磷酸肌酸分解不足、尿液肌酐含量少，阳虚型慢性肾炎患者肌酐清除率明显降低，提示肾功能低下[14-15]；近代体质学说中将肠道微生态的分布与中医体质联系起来，研究发现与平和质相比阳虚质肠道菌群丰度发生改变[16]。综上，较平和质或健康者相比，阳虚体质者及阳虚证患者在血液微循环、神经内分泌免疫网络与肠道菌群等方面均会产生一定改变，机体综合反应发生变化。

《神农本草经》记载，附子辛甘大热，归心脾肾经，擅散寒止痛、回阳救逆及补火助阳。隔附子饼灸利用艾火的温热效应来促进附子有效成分的吸收，临床常利用隔附子饼灸辛温通阳、扶助脾肾阳气、温通经络与行气活血的作用,治疗阳虚、寒凝型慢性疾病,纠正阳虚症候。隔附子饼灸能提高局部血流灌注量，改善血液循环障碍，减轻血清炎症水平[17-19]；隔附子饼灸治疗桥本氏甲状腺炎的系列研究显示，隔附子饼灸能增强机体免疫水平、改善甲状腺功能，提高能量代谢[20-21]；且附子外用易于控制用量，灵活方便，利于预防其燥易伤阴之弊。

2 隔附子饼灸对炎性细胞因子的影响

抑郁症病因包含社会、心理和生物学因素之间复杂的相互作用，其中细胞因子假说是抑郁症的生物学机制之一，涉及神经免疫内分泌细胞因子在免疫系统和炎症反应中起着重要的中介作用，故抑郁症也被认为与炎症和免疫有关。在炎症相关的细胞因子中，上调、促进炎症发生的细胞因子被称为促炎细胞因子，下调炎症的细胞因子被称为抗炎细胞因子。有多项证据显示细胞因子与抑郁症之间存在关联：炎症与抑郁症往往相互促长，炎症反应能引发或加重抑郁症，抑郁症能扩大机体对压力源或病原体的炎症反应[22-23]。临床观察发现，炎症相关疾病患者如类风湿性关节炎、炎症性肠病、冠心病及慢性疼痛等患者常伴有抑郁症[24-25]，抑郁症患者免疫功能降低，T细胞功能减弱，多种促炎细胞因子(IL-1, IL-6,TNF-α)在脑脊液及外周血中水平较高、抗炎细胞因子(IL-4,TGF-β1)水平较低[26-27]，有Meta分析提出可将IL-6与C反应蛋白作为老年抑郁症的炎症标志物[28]；抗炎剂能缓解抑郁症，抗抑郁药的抗抑郁作用也被发现与促炎细胞因子水平的降低有关[29]。

长期慢性的社会应激可通过影响交感神经系统和HPA轴上调体内炎症反应，引发或加重抑郁症。在正常情况下，HPA轴的激活促进ACTH的释放，刺激肾上腺皮质合成、释放皮质醇，皮质醇与糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor，GR)结合形成的复合物转移入核的过程中，通过基因或非基因效应诱导抗炎基因的转录、抑制或阻断促炎基因表达，阻止核因子(Nuclear factor，NF)-κB的功能及其引发的炎症级联反应，同时皮质醇通过负反馈调节ACTH，形成环形调节通路[30]。长期慢性的社会环境逆境使HPA轴持续亢进，导致糖皮质激素抵抗、GR敏感性下降，皮质醇抗炎能力下降[31]。隔附子饼灸可从提高免疫力、调节HPA轴和抑制炎性细胞因子表达等方面起到抗炎抗抑郁的作用。现代研究表明，艾灸能提高人体NK细胞活性，增强机体免疫功能；能下调肠易激综合征模型大鼠亢进的HPA轴，使异常升高的ACTH、皮质酮降低，改善结肠黏膜炎细胞浸润[32]；隔附子饼灸临床可治疗多种炎性疾病，能有效抑制慢性炎症、慢性疼痛患者血清中IL-1、IL-6及TNF-α的表达水平，减轻炎症反应[18,33-34]。

3 隔附子饼灸与脑-肠-微生物轴

人体微生物区系大约含有1014个与宿主和谐相处的微生物细胞，数量是人体内存在的人类细胞的10倍，肠道菌群为分布在胃肠道的微生物，其中结肠约占有人体内70%的微生物，肠道菌群在人体内种类繁多，数量庞大，对人体有着非常重要的作用，被视为人体又一隐藏的“器官”，肠道菌群群落的组成是宿主特有的，在个体的一生中不断进化，并且容易受到外源和内源修饰的影响[35]。肠道菌群通过利用能量吸收、肠通透性、短链脂肪酸、胆碱、胆汁酸及脑肠轴等与宿主之间进行相互作用来调节肠稳态[36]，各种原因导致肠稳态失衡时则导致疾病的产生。目前发现肠道菌群与肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢疾病，克罗恩病、炎性肠病和肠易激综合征等消化系统疾病，抑郁症、阿尔兹海默症及自闭症等行为认知障碍疾病，癌症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的发生发展有关[37]。

大脑和肠道之间存在的双向交流，被称为“脑肠轴”，这种交流通过自主神经系统、肠道神经系统、神经内分泌系统和免疫系统来实现，肠道菌群在脑肠轴中的重要作用使得一个新的概念——“脑-肠-微生物轴”被提出。肠道菌群通过脑-肠-微生物轴在大脑的发育及生理、心理和行为相关的过程中发挥着积极的作用，其中间环节包括调节宿主的神经免疫内分泌反应、肠上皮和血脑屏障的通透性、神经活性化合物的产生和降解、链脂肪酸、神经递质(例如5-HT和γ-氨基丁酸)、皮质醇和免疫系统调节剂等脑-肠-微生物轴通讯媒介[38]。近年来，脑-肠-微生物轴成为研究抑郁症生物学机制的新方向，肠道菌群与抑郁症之间相互影响：临床上抑郁症患者常合并胃肠道症状，发生肠道菌群紊乱，研究发现，重性抑郁症患者能发生基于氨基酸代谢异常的肠道菌群紊乱，涉及3个噬菌体，47个菌种和50个粪便代谢物，与氨基酸代谢异常有关[39]；肠道菌群可通过“脑-肠-微生物轴”塑造大脑，影响大脑的发育及海马神经元凋亡[40]；肠道菌群干预实验如益生菌、抗生素干预，粪菌移植等也可通过改变肠道菌群的丰度与多样性来影响抑郁症的发生。

近10年的临床试验与动物实验研究显示，隔附子饼灸能治疗多种胃肠道疾病及与脑肠互动轴密切相关的疾病，如克罗恩病、肠易激综合征和阿尔兹海默症,隔附子饼灸能改善肠易激综合征患者抑郁、焦虑症状[6]，并能通过调节脑肠互动轴降低肠易激综合征的内脏高敏感性[41]。肠易激综合征合并精神疾病尤其是重性抑郁症、焦虑症和躯体形式障碍的发生率高达90%，是肠道菌群与中枢神经系统的相互作用中最具代表性的疾病[42]。此外，调节胃肠道疾病的灸法选穴多位于脐周，灸法的温热效应能直接作用于局部，促进局部血液循环，改善肠道菌群寄生环境，调节肠道菌群丰度、增加肠道益生菌含量[43]。提示隔附子饼灸或能通过调节脑-肠-微生物轴治疗抑郁症。

4 小结

隔附子饼灸的治疗效应综合了艾与附子的药理效应、艾灸热辐射物理效应、隔附子饼灸与穴位的红外共振辐射效应，其中隔附子饼灸与人体穴位高度一致的红外共振效应使附子具有不可替代性[44-45]。隔附子饼灸居家可行性高，在家即可有效进行抗抑郁干预，对于恐惧针刺和中药的患者而言也是一项接受度更高的治疗手段，有利于降低抑郁症患者抵抗治疗情绪，且治疗成本低。同时隔附子饼灸治疗抑郁症的相关研究还有很大空间：附子内服的相关药理毒理研究充足，但隔附子饼灸的有效成分及药物代谢动力学尚不明确；临床及动物实验中隔附子饼灸治疗抑郁症的直接证据并不充分，相关机制研究并不完善，隔附子饼灸治疗抑郁症及其作用途径仍需进一步探索。此外，隔附子饼灸操作较繁琐，可生产附子饼制作模具，以简化、规范步骤，更方便有效地进行居家操作。