肢端型白癜风发病机制及治疗进展

陈 易，张家瑜，高 酥，李泳蓉，吴一菲

(1. 大理大学临床医学院，云南 大理 671003；2. 云南中医药大学第一临床医学院，云南 昆明 650101；3. 云南省第一人民医院，云南 昆明 650034)

白癜风(vitiligo)是一种因表皮黑素细胞(melanocyte,MC)破坏引起的损容性皮肤病，全球发病率约为0.5%～1.0%，呈逐年上升趋势[1]。白癜风根据临床分型分为节段型、非节段型、混合型及未定类型，其中非节段型包括散发型、泛发型、面颈型、肢端型和黏膜型[2]。肢端型白癜风皮损多发于口周和肢端，亦可侵及面部、头部等处皮肤，在临床中较为常见。目前临床治疗肢端型白癜风的方法各异，主要包括药物治疗、物理治疗和外科手术治疗等，但疗程长，治效欠佳。肢端型白癜风仍是白癜风治疗的难点，其自身免疫紊乱、MC缺失、微循环改变、精神和环境因素等造成复色困难和治疗抵抗。近年来随着对肢端型白癜风发病机制研究的深入，一些新的治疗靶位和治疗方式的联合运用，使其复色率提高。本文就肢端型白癜风的发病机制及其联合治疗方法作一综述。

1 发病机制

白癜风发病与多种因素相关，主要包括遗传、免疫、氧化应激、精神因素和外界因素等[3]。肢端型白癜风由于其解剖结构不同，与其他类型白癜风相比，在自身免疫、MC调节、微循环、精神和外界因素等方面在发病机制中存在显著差异。

1.1免疫细胞 研究发现，白癜风皮损中朗格汉斯细胞(Langerhans cells,LC)体积增大和树突数量增加，MC减少而无Birbeck颗粒的树突状细胞和黑素小体明显增加，提示LC活化与色素减退有关[4]。肢端型白癜风皮损中 LC密度低于其他类型白癜风，可能由于LC迁移至淋巴结区域去呈递被破坏的MC所释放的抗原所致[5]。此外，Kao等[6]报道，MC损伤释放的细胞毒性因子会降低LC水平，提示低水平LC具有更高的病变风险，与白癜风的发生关系密切。

1.2细胞因子

1.2.1SCF/C-Kit 表皮干细胞因子(SCF)、C-Kit在肢端部位表达减少，导致MC功能障碍和丧失[5]。SCF/C-Kit是人类多种组织和细胞中的重要调控因子，可转导多条信号通路介导细胞增殖分化。SCF结合的C-Kit通过PI3K和Ras-MAPK途径诱导MC增殖和迁移[7]。研究发现，细胞毒性CD8+T淋巴细胞使C-kit在MC上表达降低[8]，从而影响MC正常功能，引起白斑产生。

1.2.2基质金属蛋白酶(MMP) 与非肢端部位相比，白癜风肢端皮损中MMP显著降低[9]。MMP是一个肽链内切酶家族，包括MMP1、MMP2和MMP9等。MMP依赖Ca2+、Zn2+等金属离子参与细胞外基质(ECM)的降解，促进细胞迁移和调节细胞结构。MMP可诱导MC与角质形成细胞(Keratinocytes,KC)解耦联，协调MC迁移和附着。脱色皮肤中MMP缺失会影响黑素细胞前体沿外毛根鞘向表皮的迁移能力[10]，使这些区域治疗抵抗性增加。

1.2.3肌腱蛋白C 肌腱蛋白C(Tenascin C)表达在肢端部位显著升高，使肢端MC的黏附更加脆弱[11]。Tenascin-C是一类细胞外基质糖蛋白，在细胞增殖迁移和上皮-间充质转化过程中均有重要作用[12]。试验发现Tenascin-C在正常组织真皮层不表达，而在白癜风皮损的乳头状真皮层、表皮层表达，提示Tenascin C参与白癜风的发病[13]。Tenascin C可抑制MC与纤维连接蛋白的粘附，使MC脱落和凋亡[14]。其次，由Tenascin C组成的ECM可使黑素合成减少[15]。肢端部位更易脱落和凋亡的MC使白癜风的好发性和治疗抵御性增加。

1.2.4Dkk1 在掌趾部位高表达的Dickkopf相关蛋白(Dkk1)可抑制MC增殖和黑色素合成[11]，从而诱发肢端型白癜风。Dkk1是由掌趾部位真皮层中成纤维细胞分泌，负责掌趾表皮增厚和色素减退[16]。在调控MC的信号通路中，p53、转化生长因子(TGF-β)和Wnt/β-catenin[17]等信号通路汇聚到小眼畸形相关转录因子(MITF)及其下游的黑素生成酶的激活上，调节MC增殖分化及黑色素合成。Dkk1是Wnt/β-catenin-MITF信号通路的抑制剂，抑制MC正常功能[18]。Dkk1还可通过减少过氧化物酶激活剂受体(PAR-2)的表达直接或间接影响KC和MC存活[16]。

1.3黑素细胞 掌趾部位MC和黑素细胞干细胞库密度低，毛囊分布少甚至缺如，对肢端型白癜风的发病和复色影响重大[5，19]。白癜风复色模式分为点状型、边缘型、均一型和混合型，其中点状型和混合型最为常见[20]。点状型是以毛囊为中心的点状色素岛逐渐向四周扩展的模式，毛囊部黑素细胞贮存库为复色提供黑色素。但黑素细胞干细胞和毛囊的缺乏使肢端复色多表现为点状型之外的复色模式[5，19]，比其他类型白癜风更易出现常规治疗反应差，复色较缓慢等情况。

1.4微循环改变 肢端型白癜风患者甲襞微循环存在输入枝扩张，襻顶内径狭窄，管周有明显的水肿渗出、出血等微循环改变。肢端部位血液循环缓慢，使MC生长所需物质减少和有害代谢产物堆积。如血液中儿茶酚氨及其代谢产物的累积引起酪氨酸、Cu2+相对缺乏，造成MC功能障碍和凋亡[21]。肢端部位新陈代谢缓慢，达不到治疗所需的血药浓度，导致疗效不佳，治疗周期偏长。

1.5其他

1.5.1物理因素 肢端部位长期暴露于外界环境，容易遭受摩擦、创伤、紫外线损伤等物理因素刺激。较大的机械应力使肢端部位的E-钙黏附素(E-cadherin)表达降低[22]，引起肢端型白癜风发生。E-cadherin是一种钙依赖性黏附分子，其表达降低会破坏MC与KC结合，导致细胞间黏附丧失和MC迁移能力增加[23]，使MC从基底层开始向上移动。这种向上运动导致MC从基底膜接收到终止生存信号，促使MC凋亡[24]。研究发现，缺乏E-cadherin的小鼠模型经物理摩擦后诱发白癜风，这表明机械摩擦和创伤在病因和预后中起着重要作用[25]。白癜风患者发病和加重常发生在紫外线强烈的春夏季[26]，紫外线损伤会引起皮肤晒伤，炎症和免疫抑制[27]。在高海拔、紫外线较强的地区，人们对于肢端部位的防晒意识不足，加重皮损损害。

1.5.2精神因素 研究报道，44%白癜风患者认为精神因素是疾病发生的重要原因[28]。在小儿白癜风人群中，约57%患者疾病发作与心理因素有关，青春期后白癜风患者精神因素作用更为显著[29]。Florez-Pollack等[30]对186例白癜风患者特有的生活质量量表分析发现，肢端型白癜风患者生活质量比非暴露区域白癜风患者更差，有更多自卑、过度紧张等负性情绪，不少患者常在精神紧张时皮损加重。受情绪强烈影响的神经源性因子，如神经肽、降钙素基因相关肽、神经生长因子和其受体，可通过对MC非特异性直接细胞毒性，及针对MC特异性适应性免疫应答影响白癜风发生[31]。此外，负性情绪可直接刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放儿茶酚胺，从而增加直接刺激和激活自然杀伤细胞，引起MC直接细胞毒性，刺激MC释放热休克蛋白，积累活性氧(ROS)，激活适应性免疫或直接破坏MC[32]。肢端部位皮损严重影响患者心理状态和日常生活，同时常规治疗效果不明显，治疗周期偏长使患者紧张焦虑。精神因素与肢端型白癜风的发生和发展相互影响。

1.5.3化学因素 肢端部位可通过长期暴露于某些酚类化学物质诱发白癜风。酚类物质化学结构与酪氨酸相似，可能通过MC特异性酶的共同化学作用机制诱发白癜风[33]。此外，酚类物质可诱导MC中ROS、未折叠蛋白反应、细胞自噬和微囊外泌体分泌增加[34]。苯酚可诱导MC分泌HSP70i，激活树突状细胞，促进MC应激并激活先天性免疫，介导白癜风的自身免疫性T细胞反应[35]。

2 治 疗

肢端型白癜风治疗效果与治疗方案的选择有很大关系，由于肢端型白癜风在发病机制的差异，单一疗法不能取得满意效果。因此，药物联合激光和手术的治疗方案为目前治疗肢端型白癜风的主流，较单一疗法疗效更佳。

2.1新型药物治疗 一些新的治疗靶位为肢端型白癜风患者提供新的治疗选择。如JAK抑制药，有研究通过患者口服托法替尼，每经过12周治疗后，其暴露部位如前臂、手部的复色效果明显优于其他未暴露部位[36]。前列腺素可作用于MC，促进黑素产生，临床实验已证明局部外用前列腺素治疗白癜风安全有效[37]。15%制剂吗替麦考酚酯(MMF)局部外用2次/d后，能有效减少CD8+T细胞在皮肤上聚集，可能帮助治疗白癜风[38]。此外，如SCF/c-Kit信号通路的补骨脂、川芎提取物等药物体外治疗，外用WNT增强剂[39]，外用抗TNF-α制剂如依那昔普、利妥昔单抗等[40]为治疗提供了更多的选择。但是，这些药物目前尚未得到广泛应用，缺乏大样本数据，其有效性和安全性有待进一步研究。

2.2超脉冲CO2点阵激光联合外用药物及光疗 超脉冲CO2点阵激光在治疗中直达真皮层，快速启动皮肤再生修复机制，促进细胞因子产生，激活MC及黑素干细胞增殖活化，提升酪氨酸酶活性，促进黑素合成。此外，超脉冲CO2点阵激光可通过形成柱形微治疗区，构建药物传输通道，增加药物透皮吸收，并增强微循环及细胞营养供给而提高疗效[41]。Liu等[42]对289例对称性肢端型白癜风患者进行自身对照研究，实验组予超脉冲CO2点阵激光治疗后外用复方二丙酸倍他米松溶液和NB-UVB治疗，对照组予外用倍他米松乳膏和NB-UVB治疗。治疗5个月后，实验组有效率为51.6%，对照组为35.8%，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。超脉冲CO2点阵激光辅助局部长效类固醇进入皮损和NB-UVB的应用，为肢端型白癜风提供了另一种选择。

2.3Er:YAG激光消融术联合外用药物 在周围热损伤最小情况下，Er:YAG激光能精确汽化组织，能更浅层剥除表皮，显著降低疼痛感和瘢痕形成的风险。Er:YAG激光能刺激KC产生MMP及促进MC增殖和迁移[43]。Mokhtari等[44]将38例肢端型白癜患者进行自身对照研究发现，Er:YAG激光联合局部5-氟尿嘧啶(5-FU)及氯倍他索，优于外用5-FU和氯倍他索，前者白斑面积减小更快，色素沉着评分更高，重复激光治疗可提高最终疗效，减少长期药物治疗的并发症，提高患者依从性。Doghaim等[45]用Er:YAG激光联合5-FU对NB-UVB光疗抵抗的肢端白斑进行治疗也取得良好的效果，白斑出现明显的色素沉着。

2.4外科治疗 目前，外科治疗对于难治性白癜风疗效确切，手术方式分组织移植和细胞移植两种，各有优势与不足。组织移植常用方式有组织负压吸疱表皮移植法、钻孔皮片移植法和单株毛囊移植法等。细胞移植常用方式包括非培养表皮细胞悬液移植法与培养表皮细胞移植法[46]。Holla等[47]回顾性分析了36例肢端型白癜风患者行非培养表皮细胞悬浮移植治疗后的复色情况，其中80处肢端部位皮损中有51处恢复了大于75%复色，证实非培养表皮细胞悬浮移植法是治疗肢端型白癜风的有效方法。Razmi等[48]将表皮悬液及毛囊细胞悬液按1∶5比例制成混合液，对5例肢端型白癜风患者进行移植，术后16周复色均大于90%。手术治疗也常合并其他治疗手段提高复色效果，El Hoseny等[49]对14例稳定期肢端型白癜风患者予口服泼尼松龙0.3 mg/kg治疗后，对白斑部位进行CO2点阵激光进行表面磨削，随后再行表皮移植,最后外用0.1%倍他米松。该联合治疗使87.7%患者停止进展，70.4%患者产生较高 (80%～100%)的复色率。

2.5心理治疗 精神因素是肢端型白癜风发病的重要原因[30]。Rzepecki等[50]对接受心理干预的白癜风患者进行回顾性研究，证实了心理干预作为白癜风辅助治疗的益处。皮肤科医生在治疗白癜风患者皮损的同时，也应对其行心理疏导，舒缓紧张情绪，从而改善预后。

3 小 结

目前，肢端型白癜风仍然是白癜风治疗的一个难点，尽管肢端型白癜风的研究取得了一定的进展，但其治疗仍落后于其他类型白癜风。因此进一步提高肢端型白癜风疗效具有重大研究意义。研究者们深入研究肢端型白癜风与免疫、黑素细胞调节、微循环以及外界因素等方面的相关性，以药物、光疗、手术等多种方式联合治疗为主流，最终达到提高肢端型白癜风疗效的目的。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。