酪酸梭菌活菌胶囊联合英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎的效果及对肠道菌群、血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平的影响

林金祥

福建省莆田市秀屿区医院内二科，福建莆田 351146

溃疡性结肠炎为慢性炎症性肠病，病程长，迁延难愈。近年来，生物靶向药物为溃疡性结肠炎治疗提供了新途径，英夫利西单抗属嵌合性抗肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的单克隆抗体，对疾病活动及复发风险高患者较为适用[1-2]。但由于溃疡性结肠炎个体差异性大，病情易反复，治疗难度较大，单独应用英夫利西单抗治疗效果有限。研究指出，肠道菌群失调可引起免疫功能紊乱，与炎症性肠病发生、病情进展密切相关[3]。酪酸梭菌活菌可分泌酪酸，促进受损肠黏膜修复，减轻肠道炎症，加速肠道菌群平衡及免疫功能恢复[4]。推测酪酸梭菌活菌胶囊联用英夫利西单抗治疗可提升溃疡性结肠炎疗效，但目前临床此类研究尚较少，仍需进一步论证。本研究旨在观察酪酸梭菌活菌胶囊联合英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎的效果及对肠道菌群、血清白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、TNF-α 水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年10月至2021年10月莆田市秀屿区医院收治的溃疡性结肠炎患者122 例，参照随机数表法分为联合组（n=61）和单抗组（n=61）。联合组男34 例，女27 例；年龄32～69 岁，平均（48.74±8.05）岁；病程1～8年，平均（3.94±0.72）年；病情程度：轻度16 例，中度36 例，重度9 例。单抗组男36 例，女25 例；年龄34～68 岁，平均（49.58±7.63）岁；病程1～7年，平均（3.75±0.79）年；病情程度：轻度18 例，中度37 例，重度6 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者均知晓本研究并签订知情同意书。

纳入标准：符合溃疡性结肠炎诊断标准[5]，且经肠镜检查证实；入院时病情处在活动期。排除标准：合并肠梗阻、肠穿孔等严重并发症；合并自身免疫性疾病、急慢性感染；合并重要脏器功能障碍；对研究应用药物过敏。

1.2 方法

两组均给予营养支持、抗感染、维持电解质平衡等常规治疗。单抗组予以英夫利西单抗（瑞士Cilag AG，国药准字S20171001，规格：100 mg/支）治疗：5 mg/kg 英夫利西单抗+250 ml 生理盐水，静脉滴注，在治疗开始的第1 周、第2 周、第6 周采取诱导治疗，每次输注时间应>2 h，1 次/d，第8 周后以相同剂量与时间施行维持期治疗4 周。联合组予以酪酸梭菌活菌胶囊（青岛东海药业有限公司，国药准字S20040084，规格：420 mg/ 粒，含酪酸梭菌活菌数不低于1.5×107CFU/g）联合英夫利西单抗治疗：英夫利西单抗治疗剂量与方法同单抗组；酪酸梭菌活菌胶囊1 粒/次，3 次/d。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标及评价标准

①疗效评估标准[6]：治疗3 个月后患者临床症状、体征消失，且肠镜检查发现黏膜基本恢复正常或未见明显炎症为显效；临床症状、体征显著缓解，肠镜检查可显示轻度黏膜炎症为有效；临床症状、体征未见缓解，肠镜检查显示黏膜炎症无明显改善为无效；总有效率=（显效+ 有效）例数/ 总例数×100%。②治疗前后采集患者10～15 g 粪便，以10 倍系列稀释法进行稀释，放置到肠道菌群琼脂培养基培养，而后以法国梅里埃公司半自动微生物鉴定系统采取细菌鉴定，测定肠道菌群（大肠埃希菌、肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌）数量。③治疗前后采集患者清晨空腹静脉血样4 ml，4 ℃下以3000 r/min转速离心15 min，提取血清，以酶联免疫吸附法测定血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平。④不良反应，包括头晕头痛、呼吸道感染、白细胞减少、皮肤瘙痒、皮疹。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

联合组总有效率为91.80% 高于单抗组的77.05%，差异有统计学意义（P< 0.05），见表1。

表1 两组患者疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者肠道菌群数量比较

治疗前两组大肠埃希菌、肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌数量比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，联合组大肠埃希菌、肠球菌数量均少于单抗组，联合组双歧杆菌、乳杆菌数量均高于单抗组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 两组患者肠道菌群数量比较（IgN/g，±s）

表2 两组患者肠道菌群数量比较（IgN/g，±s）

组别n大肠埃希菌肠球菌治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值联合组 617.48±0.856.44±0.627.7210.0007.39±0.786.27±0.499.4960.000单抗组 617.39±0.906.83±0.713.8150.0007.47±0.816.68±0.576.2300.000 t 值0.5683.2320.5564.260 P 值0.5710.0020.5800.000组别n双歧杆菌乳杆菌治疗前治疗后t 值P 值治疗前治疗后t 值P 值联合组 617.14±0.798.42±0.977.9910.0004.08±0.496.42±0.7121.1850.000单抗组 617.22±0.837.93±0.914.5020.0004.17±0.535.59±0.6213.5970.000 t 值0.5452.8770.9746.877 P 值0.5870.0050.3320.000

2.3 两组患者血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平比较

治疗前两组血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，联合组血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平均低于单抗组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表3。

表3 两组患者血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平比较（±s）

表3 两组患者血清IL-17、sICAM-1、TNF-α水平比较（±s）

注 IL-17：白细胞介素-17；sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子-1；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

组别nIL-17（pg/ml）sICAM-1（ng/ml）TNF-α（ng/L）治疗前治疗后t 值 P 值治疗前治疗后t 值 P 值治疗前治疗后t 值 P 值联合组61 419.86±41.63 305.68±26.15 18.140 0.000 179.14±51.49 109.26±30.41 9.127 0.000 59.09±6.38 48.74±4.13 10.636 0.000单抗组61 406.17±44.56 367.32±31.23 5.576 0.000 175.06±47.84 128.49±35.28 6.119 0.000 58.13±7.29 52.25±5.08 5.169 0.000 t 值1.75311.8190.4533.2250.7744.187 P 值0.0820.0000.6510.0020.4410.000

2.4 两组患者不良反应比较

治疗期间联合组与单抗组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应比较[n（%）]

3 讨论

溃疡性结肠炎发病机制较复杂，目前大量研究认为溃疡性结肠炎是机体免疫功能紊乱、炎症反应、肠道菌群失调等因素共同作用的结果[7-8]。据此可见，该病临床治疗原则为调节机体免疫应答、减轻炎症反应、促进肠道菌群恢复平衡。

英夫利西单抗可与TNF-α 特异性结合，减轻TNF-α 导致的免疫与炎症反应，在加速炎症性肠病患者黏膜愈合、促进预后改善方面具有较高价值。但长期单纯应用英夫利西单抗也会增加呼吸道感染、白细胞减少风险。酪酸梭菌活菌可调节肠道微生态，促进肠道菌群平衡，近年来研究表明，其应用于消化系统疾病具有良好效果[9]。本研究显示，联合组治疗3 个月后总有效率高于单抗组。说明应用酪酸梭菌活菌胶囊联合英夫利西单抗治疗可显著提高疗效。英夫利西单抗能快速中和TNF-α，与T 细胞与吞噬细胞表面TNF-α 结合，通过抗体依赖性细胞诱导细胞毒作用与补体依赖细胞毒作用发挥药理效应，加速免疫功能恢复及临床症状改善，减轻病情[10]。酪酸梭菌活菌胶囊可促进肠道菌群平衡恢复，改善免疫功能，矫正肠道免疫紊乱，联合应用可进一步提高疗效。

IL-17 为Th17 细胞分泌的促炎性因子，可诱导成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞分泌白细胞介素-6 等细胞因子，引起肠黏膜炎性损伤；sICAM-1在介导淋巴细胞与血管内皮细胞黏附过程中起着重要作用，并可作用于细胞外基质，属肠道内皮细胞损伤的重要标志；TNF-α 属炎症启动因子，在受损肠黏膜中呈高表达，可反映病变程度及范围[11-12]。本研究显示，联合组治疗3 个月后血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平低于单抗组。表明应用酪酸梭菌活菌胶囊联合英夫利西单抗治疗可降低血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平，改善机体炎症。英夫利西单抗可减少抗体形成，降低免疫源性，增加英夫利西单抗的浓度，起到抗炎作用，促进免疫功能改善。酪酸梭菌活菌胶囊可耐受胃酸进入肠道，经由分泌酪酸加速肠黏膜再生、修复，减轻肠道炎症，并可促进肠道屏障功能恢复，改善免疫功能[13]。大肠埃希菌、肠球菌、双歧杆菌、乳杆菌为常见肠道菌群，当其数量失衡时可导致宿主循环系统内毒素水平提高，导致机体炎性应激反应加重，促进患者病情进展。本研究显示，联合组治疗3 个月后大肠埃希菌、肠球菌数量少于单抗组，双歧杆菌、乳杆菌数量多于单抗组。英夫利西单抗能促进T 细胞凋亡，抑制Th17 细胞浸润黏膜组织，减轻免疫与炎症反应，促进肠道菌群恢复平衡。酪酸梭菌活菌胶囊可直接促进双歧杆菌、乳杆菌等有益菌生长，并抑制大肠埃希菌、肠球菌等有害菌繁殖，更有效促进肠道菌群平衡恢复[14-15]。且由本研究可知，应用酪酸梭菌活菌胶囊联合英夫利西单抗治疗安全性良好。

综上，应用酪酸梭菌活菌胶囊联合英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎可调节肠道菌群数量，降低血清IL-17、sICAM-1、TNF-α 水平，进而减轻病情，提高疗效，且安全性好。