注射用紫杉醇（白蛋白结合型）调配方法的改进

周 妍 陈振辉 严大鹏 彭 罡 裘齐宁

1.复旦大学附属中山医院厦门医院药剂科，福建厦门 361015；2.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032

近年来随着生活节奏的加快，恶性肿瘤发病率呈逐年上升趋势，抗肿瘤药应用随之增多[1-2]。静脉用药调配中心（pharmacy admixture services，PIVAS）是在依据药物特性设计的操作环境下，由专门受过特定培训的药学专业人员根据相关药物调配流程进行抗生素、肠外营养液及细胞毒性药物调配的主要场所[3]。细胞毒性抗肿瘤药物大多数使用前需在水溶液中溶解，若调配时间较长，会导致药物稳定性差，影响药物使用安全性及效果[4]。采取有效的方法缩短抗肿瘤药物调配时间，可提高肿瘤患者化疗安全性，降低不良反应，提高化疗效果。

紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物，对多种恶性肿瘤具有抗肿瘤活性，已成功用于治疗多种癌症，如乳腺癌、肺癌和晚期卵巢癌等[5-7]。紫杉醇具有很高的分子量，难溶于水[8]。制备过程中采用纳米微粒技术增加其水溶性，以白蛋白包裹的形式形成白蛋白结合型紫杉醇，避免了普通紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油为助溶剂所致的过敏反应，并提高了肿瘤组织中紫杉醇的浓度，有助于提升整体抗肿瘤疗效和安全性[9]。白蛋白溶解在液体里改变了液体的表面张力，振摇易产生泡沫，且消泡时间长。泡沫的形成会拉长药物纳米微粒，导致空间结构发生变化，致使药效下降[10]。过多泡沫还可能减少药物的输注剂量，影响治疗效果，甚至在输注过程中导致空气栓塞、静脉炎等不良事件发生[11]，可见泡沫对成品输液质量的影响不容忽视。复旦大学附属中山医院厦门医院（我院）目前使用的紫杉醇白蛋白为注射用紫杉醇（白蛋白结合型，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378，规格：100 mg/支）（简称本品），在冲配时常出现较难溶解、溶解时间长、泡沫多等现象，减少泡沫产生不仅有利于提高成品输液质量，保障临床用药安全，还有利于缩短调配耗时，提高工作效率。通过结合文献资料及调配经验，在本品说明书指导的调配方法上进一步改进调配方法，通过比较不同静置溶解方法对本品起泡率及平均溶解耗时的影响，通过统计学比较，总结出最佳的调配方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在我院按照静配中心药物冲配标准，分别设置白蛋白对照组（说明书指导的调配方法）、实验组（分组为4 种不同的调配方法，详见1.3），选取我院2021年8—12月本品的调配医嘱2639 支。其中8月份共调配474 支，9月份共调配500 支，10月份共调配456 支，11月份共调配563 支，12月份共调配646 支。采用随机数表法在每个月中选出8 支本品进行本研究，其中以8月份调配的本品作为对照组，9月份采用静置方法一进行调配，10月份采用静置方法二进行调配，11月份采用静置方法三进行调配，12月份采用静置方法四进行调配。

1.2 材料

遵医嘱准备0.9%氯化钠注射液（100 ml/瓶），注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（100 mg/支），20 ml无菌注射器。调配人员1 名，核对及计时人员1 名，为避免主观判断意识对本研究结果的影响，本研究的调配人员与核对计时人员保持固定不变，在符合抗肿瘤药物调配的环境中严格按照无菌操作规程进行调配。

1.3 方法

1.3.1 本品说明书指导的调配方法 ①在无菌操作下，每瓶用0.9%氯化钠注射液20 ml 分散溶解；②用无菌注射器将0.9%氯化钠注射液20 ml 沿瓶内壁缓慢注入，时间不少于1 min；③请勿将0.9%氯化钠注射液直接注射到冻干块/粉上，以免形成泡沫；④注入完成后，让药瓶静置至少5 min，以保证冻干块/粉完全浸透；⑤轻轻地摇动药品或缓慢地将药品上下倒置至少2 min，让瓶内所有冻干块/粉完全分散溶解，避免形成泡沫；⑥若形成泡沫，静置放置5 min，直至泡沫消退。

1.3.2 在本品说明书指导的调配方法上进一步改进的调配方法 ①抽取20 ml 0.9%氯化钠注射液，左手持本品1 支，使西林瓶稍倾斜，针头穿刺后向下贴近西林瓶内壁，将0.9%氯化钠注射液沿西林瓶内壁缓慢均匀地注入，避免直接注射到冻干块状物上，过程中若西林瓶内压力过大，可控制针栓回抽部分空气，使瓶内稍呈负压，避免瓶内压力过大导致药液/粉末溢出。②20 ml 0.9%氯化钠注射液注入完毕后，进入静置溶解环节，细分如下，静置方法一（整体浸湿、西林瓶竖直）：缓慢旋转西林瓶，瓶内冻干块状物上下两面完全浸湿后保持西林瓶瓶口朝上，竖直放置，静置直至溶解完全；静置方法二（整体浸湿、西林瓶水平横放）：浸湿步骤同方法一，旋转浸湿完毕，将西林瓶水平横放，静置直至溶解完全；静置方法三（底面浸湿、西林瓶竖直）：注水时避免直接注射到块状物上，保持块状物顶面干燥，只浸湿底面，西林瓶竖直放置，静置直至溶解完全；静置方法四（底面浸湿、西林瓶水平横放）：注水过程同静置方法三，注水完毕后轻缓地将西林水平横放，只浸湿块状物底面，静置直至溶解完全。③抽尽0.9%氯化钠注射液（100 ml/袋）输液袋内剩余液体，使输液袋处于空瘪状态。④左手持溶解完全的本品1 支，先使西林瓶瓶口朝上稍倾斜，避开第一次进针口进针（避免因橡胶塞缝隙过大导致药液喷洒或橡皮塞漏气形成泡沫），缓慢倒置西林瓶，抽取药液。⑤药液抽取完毕，左手持空瘪的输液袋水平或稍倾斜，将药液沿输液袋内壁缓慢注入，避免直接注射在液面上，防止泡沫产生。药液转移至输液袋完毕后，尽量抽尽袋内多余空气，防止运送过程中摇晃起泡。

1.4 观察指标及评价标准

溶解耗时：以0.9%氯化钠注射液注入完毕为计时起点，判定溶解完全至无泡沫时为计时终点，以秒为最小单位。泡沫的评价标准[10]：在西林瓶圆柱体外使用卡尺对指定的泡沫进行测量，通过测量泡沫顶点到平液面的距离作为泡沫的厚度并记录数据。肉眼可见大小不等的泡沫覆盖药液全部表面，或卡尺测出厚度为5 mm 以上的泡沫，定为有泡沫，需再静置至消泡；5 mm 以下少量散在的贴壁小泡沫定为无泡沫。待完全溶解后，每组选取5 个不同批次的本品，拍摄照片，最终通过Image J 对照片中的泡沫进行定量分析。起泡率=评价为有泡沫的瓶数/总抽样的白蛋白瓶数×100%。

1.5 统计学方法

使用SPSS 25.0 统计学软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用ANOVA 方差分析，P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 溶解耗时比较

通过比较说明书指导的调配方法与4 种精细操作方法的起泡率，本研究发现在使用4 种精细操作的情况下，本品的溶解耗时均显著下降，差异有统计学意义（P< 0.05），见表1，相比于说明书指导的调配方法，4 种精细操作的起泡情况分别平均降低了10.82、9.98、16.84、12.42 min。进一步两两比较后发现，底面浸湿的两种方法（底面浸湿、西林瓶竖直和底面浸湿、西林瓶水平横放）与整体浸湿的两种方法（整体浸湿、西林瓶竖直和整体浸湿、西林瓶水平横放）的溶解耗时相比，差异有统计学意义（P< 0.05），底面浸湿的方法耗时更短，且使用静置方法三（底面浸湿、西林瓶竖直）的溶解耗时最短。见图1。

表1 溶解耗时比较（min，±s）

注 与按照说明书方法比较，aaaP < 0.001；与整体浸湿比较，bP < 0.05

方法n溶解耗时按照说明书方法829.11±3.23整体浸湿、西林瓶竖直8 18.29±4.37aaa整体浸湿、西林瓶水平横放8 19.13±2.85aaa底面浸湿、西林瓶竖直8 12.27±2.28aaab底面浸湿、西林瓶水平横放8 16.69±2.63aaab

2.2 起泡率比较

通过比较说明书指导的调配方法与4 种精细操作方法的起泡率，本研究发现在使用4 种精细操作的情况下，本品的起泡率均显著下降，差异有统计学意义（P< 0.05），见表2，相比于说明书指导的调配方法，4 种精细操作的起泡率分别平均降低了21.05%、32.31%、62.04%、65.10%，如图2所示，进一步两两比较后发现，在使用底面浸湿、西林瓶水平横放的方法进行调配时，起泡率最低，且底面浸湿、西林瓶竖直与底面浸湿、西林瓶水平横放两种方法的起泡率差异无统计学意义（P> 0.05）。不同精细操作调配情况下本品的起泡情况见图3。

表2 不同精细操作调配起泡率比较（%，±s）

表2 不同精细操作调配起泡率比较（%，±s）

注 与按照说明书方法比较，aaaP < 0.001；与整体浸润、西林瓶水平横放比较，bbP < 0.01；与整体浸湿比较：cccP < 0.001，dP > 0.05

方法n起泡率按照说明书方法8 89.46±5.50整体浸湿、西林瓶竖直8 68.41±3.38aaa整体浸湿、西林瓶水平横放8 57.15±6.75aaabb底面浸湿、西林瓶竖直8 27.42±4.81aaaccc底面浸湿、西林瓶水平横放8 24.36±6.33aaad

3 讨论

白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质，是迄今为止研究最广泛的血浆蛋白质之一[12]。在1990年代中期，一些研究小组开始研究白蛋白作为载体蛋白的潜力，用于将药物靶向发炎或恶性组织或延长其半衰期[13]。白蛋白正在成为一种可行的药物载体，用于向癌症患者施用更高剂量的化学治疗剂，而不会增加副作用，但同时可以提高抗癌功效[14]。紫杉醇白蛋白临床上被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗[11]，由于其对机体正常细胞、肿瘤细胞选择性较低，故其杀灭肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞，引发各种毒副作用，若再出现调配不合理情况，则会进一步增加用药风险，严重时甚至危及患者的生命安全[15-16]。

我院静脉用药调配中心承接全院所有抗肿瘤药物的集中调配工作，随着本品使用量的增加，静配中心的工作量也呈上升趋势。在日常调配中发现，说明书指导的调配方法不够精细，且轻轻地摇动药品或缓慢地将药品上下倒置至少2 min 这一操作会导致更多泡沫产生，并且使得块状物聚集成团，增加溶解难度，既不利于提高成品输液质量，又增加了溶解耗时（平均溶解耗时29.11 min，起泡率为89%）。成品输液质量和溶解耗时皆与泡沫的多少息息相关，泡沫主要产生于4 个环节，溶剂注入环节，块状物吸水溶解环节，药液转移至输液袋环节，及成品输液运送环节。由于本品难溶解、易起泡、消泡时间长等特性，日常调配工作中几乎无法做到零泡沫产生，只能通过不断改进调配方法，将起泡率降至最低。

本研究探讨改进了这4 个环节，溶剂注入产生泡沫，可通过溶剂沿西林瓶内壁缓慢注入避免；块状物吸水溶解产生泡沫，可通过保持块状物顶面干燥，只浸湿块状物底面避免；药液转移至输液袋时沿输液袋内壁注入，也可避免此过程产生泡沫，药液转移完毕后抽尽袋内空气，亦可避免药液晃动起泡。探究静置溶解时瓶身摆放方式对溶解速率的影响，从热力学第二定律解释，分子在做不规则运动时，会自发地从高浓度向低浓度扩散[17]，溶解初期，块状物漂浮于液面上，可观察到溶解的白色浓溶液自上而下扩散至瓶底，液体体积一定时，瓶身竖直的液体高度比瓶身水平放置的液体高度高，利于扩散，加速溶解。本品溶解前为疏松块状物，内部孔隙丰富，竖直向上排列的气孔约占三分之二，块状物吸水溶解的同时向外排出孔隙中的气体，保持块状物顶面干燥（只浸湿底面），可使气体顺利排出，块状物自下而上吸水溶解，避免起泡。而当块状物整体浸湿时，由于液体表面张力改变，可观察到块状物吸水聚集成团，四周充满泡沫，覆盖住块状物的泡沫不仅阻碍空气排出，且阻隔块状物与液体接触，随着大量泡沫的产生，溶解耗时明显增加，因此在本研究中观察到静置方法三、四的起泡率及平均溶解耗时皆低于静置方法一、二。

综上所述，静置溶解时西林瓶竖直放置对提高溶解速率有益，保持块状物顶面干燥（只浸湿底面）对有效避免泡沫产生及缩短溶解耗时有益。改进后的精细操作静置方法三（底面浸湿、西林瓶竖直）起泡率低、平均溶解耗时短、可操作性强，为本研究总结出的最佳调配方法，供业界同行参考。