新型冠状病毒对病原生物学与免疫学教学的新挑战*

颜春鲁，刘永琦，李荣科，安方玉，罗 强，汪永锋，谢晓蓉，牛彦强，邓 婕

(甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

病原生物学是研究与疾病有关的微生物和寄生虫的生物学规律、致病机制、与宿主之间相互作用的科学[1]。人体免疫学是一门专门研究机体免疫器官、免疫细胞、免疫分子等组成，揭示其功能和规律的学科。病原生物学和免疫学均是基础医学的重要学科。病原微生物学知识与传染病及感染性疾病有着非常密切的关联。虽然当今医学发展极为迅速，但新的病原微生物也不断出现，使病原生物学与免疫学科在很多突发公共卫生事件的发生中具有举足轻重的地位。所以，病原生物学与免疫学教学中应及时反映学科研究和发展的一些新成果和新进展，及时、准确地向学生传递新的理论知识和重要发现，与时俱进，培养新时代创新型全面发展之人才[2]。

1 医学教育中加强社会责任感的培养

病毒是地球上结构最简单、形态最微小的生物体，是地球生命亿万年演化的产物，属于地球上一个十分庞大且具有复杂多样性的微生物家族。随着社会、科学、经济的发展，人口学特征及人类行为因素变化和环境、气候变化，加上新发病原体的发现和再发病原体的变异，人类与病原生物的斗争仍不可松懈。从暴发的急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)感染到肆意的H7N9禽流感病毒、埃博拉病毒再到新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。越来越多的公共卫生事件已造成了全球范围内经济的巨大损失，严重危害人类生命健康，使社会生活遭受巨大威胁。SARS-CoV-2与SARS-CoV一样给人类生命和健康带来了重大危害，且疫情异常严峻，甚至远超过SARS-CoV的危害。COVID-19对人民的健康和正常生活，以及社会、经济发展均产生了重大影响。

基于模型开展的流行特征研究在流行病暴发初期所占比例较重，对疫情应对措施的制定具有重要的参考意义[3]。然而，流行病建模严重依赖于支持模型的假设及已确诊病例的时间和报告，并且在此早期阶段与暴发相关的不确定性很大[4-5]。尽管这些工作非常有价值，但已有建模方法和由此产生的估计值差别很大[5]。直到现在，COVID-19的病因，流行病学和发病机制均不十分清楚，很难有效遏制COVID-19的流行。因此，面临如此严峻的形势应思考在病原生物学与免疫学的教学中不但要培养知识面宽、能力强、高素质型人才，更要在课堂教学中有意识地加强医学生的社会责任感，强化高尚品德，提高其综合素质，培养全面发展型的病原生物学和免疫学人才，才能适应时代发展、满足社会需求。

2 培养医学生的生态观、平衡观，强调用发展的眼光看问题

现代生物科学认为，微生物是生态系统的重要组成部分，直接或间接地参与了所有的生态过程，在生态系统的物质循环、能量转换及人类环境与健康中均具有重要作用[6]。微生物与人类联系密切、休戚与共，人与自然界是统一的，脱离了自然界人类就难以生存。微生物作为重要环节完成自然界的物质循环，其能提供生活所需物质和净化自然环境。现代微生物学的研究进展已提供了足够事实，从细胞核内的最低级的病毒到自然界内的高级的腐生菌，除极少数有损人体健康外，绝大多数微生物均有益于人类。病毒从人类起源之处就在生态系统中扮演着分解者的角色，其主要功能是分解消费者遗体，从而与生产者、消费者之间处于相互依存、相互依赖的状态，与此同时，病毒与人类之间也一直处于和谐共存的状态，一旦打破这种共存状态就会引发一系列疾病，并有可能导致世界大流行。因此，从长期的发展角度来看，病毒与人类宿主之间的持久斗争是人类演化的关键推动力，甚至于可以说，没有病毒就不会有人类[7]。

2.1病毒是生态系统中的分解者 病毒改变了宿主个体、种群和生态系统之间的相互作用，影响了生态系统的健康、恢复力和功能。宿主生态反过来又影响了病毒的丰度和多样性。病毒具有广泛的生物多样性，在生态系统中具有丰富的联系。一个生态系统的多样性越高，其功能冗余就越大，对变化的适应能力也就越强。然而，SARS-CoV-2引发的非典型肺炎，也称之为“舌尖上的肺炎”，造成了巨大的经济损失。病毒作为专性胞内寄生虫，密切嵌入食物网结构，当人类无休止地侵犯野生动物，将其变成食物送上餐桌，动物则用自身携带的病毒向人类发起无声而严厉的报复。野生动物作为地球生态链中不可缺少的一环，如对其肆意捕杀猎食，不加节制地挥霍自然资源，毫无顾忌地打破人与野生动物相处的平衡必然使人类自身陷入险境和困境，COVID-19疫情再次给人类敲响了警钟[8]。由于自然界中许多生物体中病毒具有高度丰富性和多样性等特点，加之病毒通常在多个物种之间共享，表明其在所有生态系统中均是自然嵌入的。

2.2病毒致使免疫系统紊乱 在人体对抗病毒的过程中机体通过启动免疫系统识别和杀伤各类病毒，对人群健康的维护发挥着关键作用。SARS-CoV-2作为一类新发病毒，在早期就已逃避了吞噬细胞核抗体的巡视，然后与宿主细胞发生整合并帮助病毒大量复制。而SARS-CoV-2与宿主的整合需要依赖特殊的受体才能实现。有研究已证实，SARS-CoV-2需要血管紧张素转换酶2作为受体进入细胞[9]。病毒与宿主细胞受体的结合是感染发生的重要决定因素。当更多的SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2受体结合后引发机体感染的发生；同时，机体启动参与特异性免疫的T 淋巴细胞、B淋巴细胞和参与非特异性免疫的巨噬细胞共同抵御病毒对机体的损伤。但机体的这种免疫超强杀伤功能在杀伤病毒的同时反过来会进一步加重机体组织的损伤，最终有可能导致机体内环境失衡的发生。免疫学称为“免疫细胞衰竭，免疫失调”。所以，保持机体免疫功能不紊乱才有利于抵抗病毒。

2.3COVID-19细胞因子风暴 HUANG等[10]研究表明，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是COVID-19患者死亡的主要原因。ARDS是SARS-CoV-2感染常见的免疫病理事件。有研究发现，细胞因子风暴可能是引发ARDS的关键病机，大量促炎性细胞因子[干扰素(IFN)-α、IFN-γ、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-33、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β等]和趋化因子(CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10等)的释放促使患病机体免疫效应细胞发生炎性反应，最终导致患者严重SARS-CoV-2感染而死亡[11-13]。类似于COVID-19，与轻、中度疾病者比较，严重中东呼吸综合征冠状病毒感染者血清中IL-6、IFN-α、CCL5、CXCL8、CXCL10水平均升高[14]。细胞因子风暴会引发免疫系统对机体的猛烈攻击，引发患病个体组织器官的炎性反应，诱发多器官、多系统损伤或功能衰竭，最终导致死亡。对SARS-CoV-2的研究认识到在教学中有必要让学生提前认识生态平衡的重要性和建立长远谋划环境共同体的观点、树立科学发展观、建设和谐社会是对新时代医学生的要求。

3 培养医学生的思考和挑战能力、创新思维和能力

在COVID-19疫情初期，最先检出新病原体的方法是下一代测序技术/高通量测序技术，随着疫情发展，利用实时荧光逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法很快确定了SARS-CoV-2的核酸序列，RT-PCR法是目前公认的确诊SARS-CoV-2感染的重要检测方法。而现实的问题是PCR法受到“假阴性”结果的挑战，同时，核酸检测时间较长，经济负担重，并不能完全满足控制快速蔓延疫情的需要。寻找快速、特异、较为灵敏的确诊手段对疫情防控意义重大[15-16]。

SARS-CoV-2感染的早期筛查难点主要在于没有快速、特异而灵敏的检测方法，从免疫学角度，最新研发的SARS-CoV-2免疫球蛋白M抗体快速检测试剂盒是一个巨大的进步。但依然有窗口期、漏检、阴性不能除外等缺陷，该方法本质上是过筛试验，一般情况下不能代替确诊试验。

随着科技的飞速发展，COVID-19疫情的发生极大地促进了免疫学的发展，尤其是免疫学在揭示机体对SARS-CoV-2感染的调控机制方面、SARS-CoV-2疫苗研发方面发挥了重要作用。同时，也可以看到免疫学研究在疫情防控工作中的重要性和现阶段免疫诊断在COVID-19确诊中的不足，故应加强培养学生对这门抽象学科的兴趣和认识，以及免疫学新知识、新技术及其在医学基础和临床中的应用。

免疫学是一门基础联系临床的桥梁学科。在教学中充分利用已知的临床案例将免疫学的理论知识与临床案例有效整合，将抽象知识简单化，加深学生对课堂知识的理解与深化。并开展免疫学进展的课外课题讲座，力求将学生的兴趣、求知欲与免疫学新知识及应用相结合，并对有能力的学生进行学术研究创新培养，构建多元化模式。

4 培养医学生标本兼治、整体观、综合能力

目前，对COVID-19患者的治疗尚无针对性特效药，对重症患者也没有特别有效的治疗办法，以支持疗法或对症疗法为主。由国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》明确指出，目前确实没有特别有效的抗SARS-CoV-2的治疗方法。但此诊疗方案中给予了推荐的治疗方案，仅供临床医师参考并试用。其中药物治疗方案包括抗病毒治疗、中药治疗和其他药物治疗措施3个部分。虽然洛匹那韦/利托那韦复方制剂(LPV/r)在诊疗方案中被推荐使用，但其抗病毒效果目前只能通过个案和一些回顾性研究得到证实。同时，LPV/r存在诸多不良反应，且与抗菌药物、抗痛风药、镇痛药等多种药物存在药物相互作用，因此，需充分考虑其安全性。在这种情况下，依据COVID-19属于中医疫病的特点，国家调配全国各地中医专家奔赴疫情现场，根据当地病情、气候特点、患者体质、临床症状、体征等情况通过辨证论治，通过对中医古方的进一步改进研发了一系列防治COVID-19的复方制剂，取得了良好的临床疗效。2020年2月3日国家科技应急攻关项目——中西医结合防治COVID-19的临床研究在武汉市启动，希望中医药能在未来发挥更大的作用[17]。中国中医科学院广安门医院和北京西苑医院医疗团队在武汉市金银潭医院援助期间首批以中医药或中西医结合方式治愈的8例患者于2020年2月3日集体出院[18]。但针对该病毒感染的药物治疗方案主要为经验治疗、对症治疗等，尚未发现特效药，也未发现有明确疗效的预防性药物。

一次新型传染性疾病的流行很难在最初期有特效药对其进行防治，只能科学地采取抗病毒、抗菌、中医药的对症支持治疗。但随着疫情的发展，除以上治疗方法外，运用中西医结合等多方位尝试治疗。从中可以看到在对其防控中体现了从单一对症治疗、支持治疗的只治其标到中西医结合的标本兼治。这一变化启示对学生的培养也要引入整体辨证观，在对疾病的认识和治疗方面要拥有标本兼治的思想和认识。

5 后疫情时代教学模式的转变

在COVID-19疫情中教育模式改变面临巨大挑战[19]。由于对COVID-19患者缺乏有效的治疗措施，主要通过对感染者进行强制隔离和封锁区域闭环管理等措施进行防控，彻底打乱了包括医学院校在内的全球院校传统的面对面教学模式。即使当前疫情形势有所缓解，也可能不会恢复到以前的教学状态。因此，需探索一种新的、安全的、可持续的教育模式以革新传统教学模式，推动创新教学实践的发展[20-21]。

近年来，随着虚拟信息技术的逐步成熟，线上教学等虚拟教学模式成为COVID-19疫情期间的主要教学手段，带来了前所未有的成功，使医学生能在一些突发性公共事件发生期间继续接受医学教育。虚拟学习成为包括医学院校在内的全球院校共用模式势在必行。

病原生物学与免疫学教学特点是理论抽象和实验技术复杂，且多为实验操作类教学内容，线上教学活动对主要以实验内容为主的教学科目是巨大的挑战，包括教学活动中占关键环节的在线实验内容设计、在线实验操作、教师在线教学能力等。同时，虚拟实验教学作为一种克服传统实验诸多局限的新型实验教学模式具有较强的优越性[22]。但就目前而言，虚拟实验教学平台的创建依然处于初步阶段，内容多为传统实验知识的重复，且现有技术并不能完全实现在线虚拟实验操作，病原生物学与免疫学的在线教学很大程度上依然回归了课本中的纯理论学习。

COVID-19疫情不仅需要重新思考虚拟教学法，而且需要重新构想教育模式，在这种情况下应探索适合教学内容和学生本身的创新的、互动的、可依赖于科技发展成果的教学新模式，以实现新的理论知识和重要发现的快速传播和接收。

综上所述，过去的教学理念、教学内容和教学模式均不适合新时代飞速发展的医疗要求，病原生物学和免疫学均需注重培养训练学生实践能力、解决突发问题的能力、锻炼医学生科研能力。以提高学生综合能力为目标，对病原生物学和免疫学教学进行改革，以培养满足新时代要求的医学生。