防龋性牙科光固化复合树脂的研究进展*

武忠圆 王航 付静

光固化复合树脂主要由有机基质、无机填料和光引发体系等组成，因色泽美观、操作简便等，现已逐渐取代传统的银汞合金充填材料，广泛应用于前后牙缺损的修复。但有研究表明，复合树脂修复体的临床寿命较银汞合金类短[1]，原因之一是树脂类材料表面更易堆积菌斑生物膜[2]。随着碳水化合物的不断摄入，生物膜的菌群稳态可遭到破坏，产酸耐酸性细菌成为优势菌群，其可发酵碳水化合物产酸，导致修复体周围牙体硬组织脱矿[3]，形成继发龋。据调查，十年内，因继发龋而失败的修复体超过了50%，对失败的患牙再修复不仅耗费牙科医生的操作时间，同时也会给患者造成严重的经济负担[4]。为此，人们不断地尝试开发具备理想防龋功效的复合树脂。理想的防龋树脂应能够抑制菌斑生物膜的形成，消除致龋菌，减少牙体硬组织的脱矿或促进脱矿部位的再矿化。根据有效组分的不同，防龋性复合树脂可大致可分为四种：抗附着型、抗菌型、再矿化型和复合型，现概述如下。

1.抗附着型复合树脂

菌斑生物膜形成时，首先是唾液中的有机和无机分子吸附在材料表面形成获得性薄膜，随后细菌黏附和共聚，菌斑生物膜成熟[5]。它的形成受材料表面化学成分、表面特性，如亲水性和疏水性等的影响[6]。抗附着剂可改变材料的表面特性，将其添加至复合树脂中，可提高树脂的抗附着性能。

两性离子单体或聚合物是当前研究较多的一类抗附着剂，特点是分子链上同时含有阴、阳离子基团，生物相容性好且水化能力极强，能在材料表面形成紧密结合的水化层[7]。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine，MPC)是最经典的磷酸胆碱型两性离子单体，侧链中含有与构成细胞膜的主要成分磷脂类似的双分子层结构。已有研究证实，添加3wt% MPC的复合树脂表面的蛋白质和细菌的附着及生物膜的形成显著减少，且机械性能不受影响[8]。另有研究设计合成了侧链带有可聚合基团的MPC聚合物，在牙科治疗过程中，将其与光引发剂混合后涂布在复合树脂表面，经光照，与树脂间形成稳定的化学结合，抗附着实验也得到了类似的结果[9]。

支化氨基硅酮和甲基丙烯酸异氰酸酯乙酯反应生成的支化甲基丙烯酸硅树脂(branched silicone methacrylate，BSM)也具有抗附着性，与对照组相比，含有10-30wt% BSM组树脂表面的变形链球菌(S.mutans)附着率显著下降，其机制是BSM降低了复合树脂的表面自由能，提高了疏水性[10]。

2.抗菌型复合树脂

菌斑生物膜是一种典型的细菌性生物膜，细菌种类高达700种，其中约40种仅与龋病有关[11]，如S.mutans、乳酸杆菌。抗菌剂是指能够在一定时间内，通过抑菌或杀菌使某些微生物的生长或繁殖保持在必要水平以下的化学物质。将其添加至复合树脂中可一定程度上减少菌斑生物膜的形成。口腔常用的抗菌剂主要分三大类[12]：天然抗菌剂、有机抗菌剂和无机抗菌剂。它们多属于释放型的，直接加入复合树脂中，容易溶出，随着时间的推移，抗菌效果会逐渐减弱甚至消失，材料的力学性能也会受到影响。但牙科临床需要具有长期稳定防龋性能和良好力学性能的复合树脂，为此，抗菌剂不断被改良。

2.1 天然抗菌剂 天然抗菌剂大多是从动、植物和矿物中提取出来的，代表性的有壳聚糖，一种天然的聚阳离子多糖衍生物。Stenhagen等[13]通过对壳聚糖的主链进行甲基化处理合成了甲基丙烯酸壳聚糖(methacrylated chitosan，CH-MA)，对其改性的复合树脂进行研究发现，10wt%和20wt% CHMA组在37℃的蒸馏水中浸泡2周后，未检测到CH单体的释放，在PH=5.9时，对S.mutans生物膜的抑制能力仍显著高于对照组。原因是CH-MA与树脂聚合物网络间形成了化学结合，当PH值较低时，CH-MA在细菌附着到材料表面和进一步形成生物膜之前可能发生了氨基质子化。但防龋所需的CH-MA比例降低了树脂的挠曲强度和硬度，这可能与CH的吸水性有关[14]。

2.2 有机抗菌剂 有机抗菌剂主要包括双胍类、季铵盐类等。氯己定(chlorhexidine，CHX)又名洗必泰，系双胍类阳离子表面活性剂，具有广谱抑菌、杀菌作用。Boaro等[15]以自然界储量丰富的矿物材料蒙脱石(montmorillonite，MMT)作为载体，制备了CHX/MMT复合体，当添加比例为5wt%和10wt%时，树脂表面的S.mutans生物膜菌落计数(colony forming unit，CFU)较无填料的对照组有所降低，挠曲强度间无显著性差异，且CHX可持续释放，浸泡28天时总的释放量约为初始量的10-15%。另有研究表明，MMT/CHX的结合能显著降低CHX对人成纤维细胞的毒性[16]。这可能归因于MMT较强的吸附能力。

季铵盐类是较为特殊的有机抗菌剂，它能通过碳碳双键与树脂成分共聚交联固定在材料中，形成非溶出性抗菌树脂，通过接触方式发挥持续抗菌作用[17]。Cherchali等[18]合成了含二甲基十六烷基甲基丙烯酰氧乙基碘化铵(DHMAI)的复合树脂，研究结果显示，7.5wt% DHMAI组树脂表面S.mutans生物膜的CFU大大降低(～98%)，代谢活性减弱(～50%)，且聚合转化率较对照组高，机械性能也可接受。但是，该类抗菌剂的加入，会增加树脂的吸水性、溶解性和吸湿膨胀性，降低树脂的抗降解能力[19]。

2.3 无机抗菌剂 无机抗菌剂主要包括金属和金属氧化物类，如银(Ag)、锌(Zn)、铜(Cu)、二氧化钛(TiO2)、氧化锌(ZnO)等，具有抗菌广谱、效力强、耐高温以及不易诱导细菌产生耐药性等优点。介孔二氧化硅(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)孔道有序、孔径单一、比表面积大且吸附性强。Bai等[20]以MSNs为载体，合成了掺Zn的MSNs(Zn-MSNs)，当树脂中加入15wt%的Zn-MSNs(约1.38wt%的Zn)时，抗菌率达100%，且机械强度显著提高，Zn2+释放连续，无突释现象。这与MSNs独特的结构有关，孔状结构和大的表面积使Zn更容易析出，且树脂基质能与孔道结构间形成机械锁结。埃洛石纳米管是一种廉价的天然粘土矿物，机械强度高，用它负载抗菌剂，复合树脂也可获得优异的抗菌活性和力学性能[21]。

为了延长复合树脂的抗菌活性，也有学者在纳米颗粒表面涂上诸如抗菌素的药物，如在Cu纳米颗粒上涂奥格门汀，其改性复合树脂的抗菌能力可维持1个月，且对树脂的理化性能无不良影响[22]。

3.再矿化型复合树脂

牙体硬组织的主要无机成分是羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2），正常生理条件下，溶解度较小，但当周围环境的PH值低于5.5时，可加速其溶解。促矿化剂是一类在酸性环境中能够释放钙、磷、氟等离子的生物活性填料，一方面可中和酸，另一方面可促进牙体硬组织的再矿化。因为钙和磷离子是牙体硬组织再矿化的主要离子，而氟离子可取代HA中的羟基形成更耐酸的氟磷灰石。所以，将促矿化剂引入复合树脂中是一条有效的防龋途径。

常见的促矿化剂有磷酸钙类如HA、无定形纳米磷酸钙(nanoparticles of amorphous calcium phosphate，NACP)，氟化物类以及生物活性玻璃(bioactive glass，BAG)等，将它们添加至复合树脂中，可促进脱矿牙釉质或牙本质不同程度的再矿化[23，24]。另有研究证实，BAG和氟离子不仅具有再矿化功能，同时兼备抗菌能力[25，26]。Al-Eesa等[27]评价了含掺氟生物活性玻璃复合树脂的再矿化能力，将其分别在PH为4和7的人工唾液中浸泡28天和84天，结果显示，PH为7时，树脂表层有氟磷灰石形成，但PH为4时没有，原因是树脂表层的PH值太低。

据报道，铌也能促进硬组织的再矿化[28]，且可与硅酸盐间形成稳固的化学结合[29]。Balbinot等[30]通过溶胶-凝胶法合成了硅酸铌（niobium silicate，SiNb），并制备了含50wt% SiNb的实验树脂，研究结果显示，与对照组相比，实验组的矿物沉积量、PH值和细胞活性均增加，且聚合转化率和机械性能不受影响。目前SiNb发挥生物活性的具体机制尚不清楚，可能与无定型的SiNb结构有关。

压电材料是一类施加机械载荷可产生电荷的材料。一些压电材料在超过1200万次机械加载/卸载循环条件下，可持续产生电荷，假设每年平均有500k次咀嚼周期，相当于24年[31，32]。钛酸钡（BaTiO3）是最早被发现和被医学领域引用的压电陶瓷。有研究报道，BaTiO3具有成骨和抗菌功能[33，34]。Montoya等[35]首次提出将BaTiO3纳米颗粒用于牙科复合树脂中，研究发现，与对照组相比，实验树脂表面形成了厚而致密的磷酸钙矿物层且生物膜显著减少（高达90%）。这归因于复合树脂受到机械刺激时表面产生的压电电荷，一方面可通过静电相互作用，吸引电荷相反的矿化离子，促进矿化，另一方面可通过静电相互作用，排斥细菌，防止其进一步黏附，最终抑制生物膜生长。此外，还可促进附着在材料上的细菌产生活性氧。

4.复合型防龋复合树脂

为了进一步优化防龋性复合树脂的性能，除对各防龋组分进行单独改性外，还可结合它们的优缺点，联合应用，通过多重机制来发挥防龋功效。Zhang等[36]将MPC与季铵盐单体甲基丙烯酸十六烷基二甲铵（dimethylaminohexadecyl methacrylate，DMAHDM）一并掺入至复合树脂中，发现3% MPC+1.5% DMAHDM组的协同效应最佳，经180天的水老化试验后，树脂的抗人唾液生物膜性能、抗蛋白附着及机械性能依旧良好。Yang等[37]采用囊泡模板法制备了核壳型CHX/ACP纳米颗粒，外壳是ACP，研究证明，含CHX/ACP复合树脂具有一定的矿化能力，当添加量为5wt%时，复合树脂即时的和水老化28天的抗菌率，均超过了92%。另有研究者将NACP与DMAHDM合用，不仅赋予了复合树脂显著的抗唾液菌斑生物膜性能，而且由于钙和磷离子的释放和再充特征，还使其获得了长期再矿化的功能[38]。也有学者开发了同时含有MPC、DMAHDM和NACP的复合树脂，以期通过三重防龋机制来降低继发龋的发生[39]。

5.小结与展望

继发龋是牙科光固化复合树脂临床上修复失败的主要原因，因此，研发防龋性复合树脂具有重要的理论意义和临床应用价值。基于以往的研究，抗附着剂、抗菌剂和促矿化剂均能赋予复合树脂良好的防龋性能。抗附着型复合树脂是通过抗附着剂改变树脂的表面特性，影响蛋白、细菌的附着和菌斑生物膜的形成；抗菌型复合树脂是利用抗菌剂抑制或杀死菌斑生物膜中的细菌且抗菌剂种类繁多，尤其是与具有增强效果的载体结合的抗菌剂，除了抗菌还能提高树脂的力学性能；再矿化型复合树脂是借助促矿化剂释放矿化所需的钙、磷、氟离子，中和酸性环境，在机械载荷下持续产生电荷等，促进脱矿的牙体硬组织再矿化；而复合型防龋复合树脂可结合上述复合树脂的优缺点，通过多种防龋机制发挥作用。

尽管目前防龋性复合树脂相关研究颇多，但仍存在以下问题：一是防龋性能的长效性，多数研究复合树脂的老化时间较短，一般在6个月以内；二是性能评价并不全面，防龋组分的加入可能会对其他性能产生不利影响；三是大多研究以体外实验为主，并不能真实地反映口内复杂环境下复合树脂的情况。故未来仍需对防龋性复合树脂的性能作进一步研究及优化，探索实际口腔环境下防龋性复合树脂的长期应用效果。