羟基脲引起青斑样血管病1例

蒋宇琪，王英，吴瑞英，方慧娟，程甜甜，杨顶权*

（1.中日友好医院 皮肤科，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029）

患者女性，82 岁，因“双下肢暗红色斑7 个月，左下肢溃疡3 个月”，于2020 年4 月就诊。7 个月前患者无明显诱因出现双下肢片状瘀点、瘀斑，压之不褪色，范围逐渐扩大，3个月前患者瘀斑处破溃，伴疼痛，溃疡数量逐渐增多，就诊于多家医院，予抗感染治疗（具体不详），效果欠佳。既往血小板增多症12 年，根据化验结果，长期持续口服羟基脲片0.5g 或0.75g，每日2 次，12 年，未曾停用或更换药物；下肢静脉血栓2 年，抗凝治疗半年后停用；巨幼红细胞性贫血、高血压、慢性阻塞性肺疾病、青霉素过敏史。皮肤科检查（图1A，见封底）：双下肢可见散在暗红色瘀斑及色素沉着，左下肢可见散在硬币大小形状不规则的浅表溃疡，表面覆盖黄白色分泌物，局部压痛，皮温不高。凝血功能：D-二聚体（D-D）1.59mg/L，纤维蛋白原降解产物（FDP）6.44g/L，凝血酶原活动度（PTA）77%。血常规：网织红细胞计数（RET）1.81%，白细胞总数（WBC）12.42×109/L，中性粒细胞（N）10.97×109/L，血红蛋白（HGB）75g/L，红细胞平均体积（MCV）136.4fl，血小板（PLT）839×109/L。尿常规、肾功无异常。血管炎抗体谱（-）。1 个月前曾因气短于我院行胸部高分辨率CT+肺灌注ECT 断层显象检查示肺纹理增粗，部分小片状血流灌注减低，考虑陈旧病变。双下肢动静脉超声示：左小腿除肌间血栓外，深静脉正常。皮肤组织病理示（图2，见封底）：部分表皮破溃伴坏死、炎性渗出及溃疡形成，真皮可见胶原纤维变性，溃疡深达脂肪层，可见肌性小动脉肌层增厚，少量红细胞外渗，部分管壁可见透明样变，个别小动脉管腔闭塞伴炎细胞浸润。特殊染色结果：弹力染色（+）。皮肤溃疡处分泌物真菌细菌培养检测：（-）。基因检测：JAK2 基因突变（p.V617F）。诊断：青斑样血管病。治疗：乳酸依沙吖啶溶液加凡士林纱条湿敷，效果不佳。在血液科指导下，停用羟基脲，换用口服芦可替尼5mg，每日2次，加外用冻干重组人酸性成纤维细胞生长因子加凡士林纱条，纱布包扎。3d 后疼痛缓解，1 周后溃疡面积缩小(图1B，见封底)。1 个月后创面愈合，可见色素沉着（图1C，见封底）。6 个月后电话随访，未有复发。故考虑患者为羟基脲引起下肢溃疡。

图1 皮肤所见。A.患者入院时见左下肢溃疡；B.停羟基脲2周后；C.停羟基脲1个月后。

图2 皮损组织病理

讨论羟基脲（hydroxyurea，HU）引起青斑样血管病（livedoid vasculopathy，LV）的报道很少见[1]，本例患者高凝状态，皮损为下肢暗红色瘀斑、色素沉着，伴有节段性不规则溃疡，溃疡愈合后留有色素沉着。病理见：真皮胶原纤维变性，肌性小动脉肌层增厚，少量红细胞外渗，部分管壁可见透明样变，个别小动脉管腔闭塞伴炎细胞浸润。本例患者血管炎抗体谱（-），肾脏及肺的小血管未受影响，无肌痛乏力，病理未见血管壁纤维素样坏死，血管周围无核尘，可排除抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎、多脉管炎和结节性多动脉炎。符合青斑样血管病的表现[2]。

HU 作为一种抗肿瘤和抗病毒药物，也被用于治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病和原发性骨髓纤维化等骨髓增殖性疾病。HU 主要是通过抑制核糖核苷酸还原酶活性和阻碍DNA 的合成修复达到抗肿瘤的目的，因此，具有细胞高更新率的组织（例如造血组织、口腔、胃肠黏膜和皮肤）同样易受到HU 的抑制。这也是HU副作用的主要分子机理[3，4]。

HU 引起下肢溃疡的现象多有报道，但发病机制尚不明确，很多学者提出了假设[3—5]：（1）阻碍表皮DNA 合成和修复，上皮再生受到抑制；（2）抑制红细胞DNA 合成，大多数服用HU 的患者都有巨幼红细胞改变，红细胞难以通过毛细血管，导致组织缺氧；（3）微循环流变损伤可能参与下肢溃疡，有学者通过测量停用HU 前后血管的微循环流变学值，发现羟基脲治疗期间，出现新生血管减少和循环灌注不足的现象；（4）下肢部位常暴露在外，紫外线损害和机械外伤更易发生，其损伤也更易被忽略；（5）同时参与皮肤代谢与药物代谢的多态性基因也可能参与HU引起下肢溃疡的发生。此外，老年女性更易发生可能与其缺乏雌激素保护皮肤有关。这些因素均可能导致溃疡发生。

其诊断要点[3]：（1）HU 治疗时间＞1 年，剂量＞1g/d，但也有＜1g/d 的病例出现；（2）溃疡通常发生在踝周，具有疼痛性、多发性、反复性；（3）可能有其他皮肤黏膜不良反应；（4）可伴有巨幼红细胞性贫血；（5）好发于老年女性。

治疗上，在排除原发血管病、免疫等原因后，对原发病有替代方案时，应首先停用HU，可采用局部伤口常规处理，大多数患者约3～4 个月可愈。对于无法停用的患者，可维持原量或者减量治疗，并加强局部治疗。有报道称高压氧治疗、异体富血小板血浆和人工真皮治疗、静脉注射前列腺素E1 和局部应用β-成纤维细胞生长因子治疗、胶原酶、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗等，可以在不停HU的情况下使下肢溃疡得到好转[4，5]。

HU 作为治疗多种骨髓增殖性疾病的首选药物，广泛应用于临床。但长期服用会导致皮肤疾病，其中下肢顽固性溃疡严重影响生活质量，并有恶变的可能，需引起重视。应注意：（1）服药期间定期检测血常规、凝血以及血中尿素氮、尿酸及肌苷等指标；（2）有小腿溃疡危险因素（糖尿病、静脉功能障碍）的患者，应严格检测或避免使用HU；（3）应用HU时，需提示患者出现皮肤局部不适时，避免搔抓。

值得注意的是，在本例中，治疗上采用了芦可替尼替换HU，加予外用重组人酸性成纤维细胞生长因子。此患者下肢溃疡缓解迅速，1 个月即可痊愈。芦可替尼，是Janus 酪氨酸酶（JAK）抑制剂，用于治疗骨髓增生异常性疾病。Janus 酪氨酸激酶-信号转导及转录激活子（JAKSTAT）途径是一种细胞内信号传导通路，是多种细胞因子如白细胞介素、干扰素及其他分子进行细胞膜到细胞核信号传导的重要途径，依赖于JAK-STAT 途径的可溶性炎症介质参与了很多炎症性疾病的发病[6]。这可能是JAK 抑制剂成为治疗炎症性皮肤病新型药物的原因之一。外用冻干重组人酸性成纤维细胞生长因子则对深二度烧伤及糖尿病溃疡、皮瓣循环障碍及神经修复方面有良好的促愈合作用。这2种药可能加速了溃疡的愈合。