腕踝针用于癌性疼痛辅助治疗的Meta分析

张 丽，陈漂漂，肖淑方，王 敏，冯 勤，钱援芳

浙江省立同德医院，浙江杭州 310012

癌症是当今影响人类健康和社会发展的重大难题。据报道,2018年全球人口癌症新发病例数约1 810万，中国约占全球新发癌症病例的23%，癌症死亡病例的30%[1]。癌性疼痛是由于肿瘤侵犯神经、抗肿瘤治疗以及肿瘤合并疾病或并发症引起的疼痛，具有持续时间长、疼痛剧烈、常引发焦虑和抑郁情绪等特点。研究[2]表明，59%的癌症患者在治疗中会出现疼痛，64%在病程进展中饱受癌性疼痛困扰，而33%在疗程结束后仍有疼痛存在。无法缓解的疼痛剥夺了患者的舒适感，影响了患者活动及整体生活质量。目前三阶梯止痛疗法已被国际广泛接受，可使90%左右的患者癌性疼痛得到缓解，但长期服用止痛药物的患者常会出现恶心、呕吐、便秘等不良反应[3]。腕踝针是一种皮下针刺技术，针刺区为十二皮部所在，以横膈和前后正中线为界将人体分为四个部分，每一部分依据从前到后的顺序分为六个区域，进针点在两侧的腕横纹上2寸及踝关节上3寸的部位，按疼痛所在纵区及原发病灶所在区域进行选点治疗，对缓解慢性和急性疼痛均有作用[4]。近年来有不少关于腕踝针治疗癌性疼痛的临床研究，但对其疗效和不良反应的结果报道存在不一致，因此，本研究收集腕踝针治疗癌性疼痛的临床对照试验，对其疗效和安全性进行Meta分析，以期为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本研究检索了PubMed、The Cochrane Library、UpToDate、Embase、Web of Science、中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台中关于腕踝针及三阶梯止痛疗法用于癌性疼痛治疗的随机对照研究。所有检索采用主题词和自由词相结合的方式。中文检索词：“恶性肿瘤/癌/肿瘤”“痛/疼痛/癌性疼痛”“腕踝针/中西医结合疗法/中医疗法”；英文检索词：“cancer/neoplasms/carcinoma/malignancy/malignant”“pain/ache/soreness”“wrist-ankle acupuncture/thumb-tack needle for subcutaneous embedding”。检索时间从数据库建库至2021年1月15日，检索语种为中文和英文，以计算机检索为主，辅以手工检索，不包括未公开出版或刊登的灰色文献。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1纳入标准

研究设计：随机对照研究。研究对象：符合《癌症疼痛诊疗规范(2018年版)》癌痛诊断的患者[5]。干预措施：对照组实施三阶梯止痛疗法，观察组实施腕踝针或腕踝针联合三阶梯止痛疗法。主要结局指标：疼痛缓解有效率。显效，疼痛频次明显减少，疼痛程度明显降低；有效，疼痛频次有所减少但不明显，疼痛程度有所降低但仍会出现疼痛；无效，疼痛频次与疼痛程度均未改善。疼痛缓解有效率=(显效例数+有效例数)/全部例数×100%。次要结局指标：疼痛评分，包括疼痛强度数字分级法(Numeric Rating Scale，NRS)、视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)、数字视觉评分量表(Numeric Visual Scale，NVS)、主诉疼痛分析法(Verbal Rating Scale，VRS)等；不良反应，包括恶心、呕吐、便秘、嗜睡等。

1.2.2排除标准

非随机对照研究，如动物实验、综述、病例报告等；无法获取全文或未发表的文献；重复发表的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

将所有文献使用EndNote软件进行去重，去重之后由2名研究人员通过阅读标题和摘要筛选所有文献，对纳入文献阅读全文后进行再次筛选，如存在分歧，与第3名研究人员讨论决定是否纳入。按照Cochrane评价手册[6]的评价标准从6个方面对纳入文献偏倚风险进行评估，包括随机序列产生、分配隐藏、是否实施盲法、结局指标完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。2名研究人员对纳入文献提取信息，包括基本信息(作者、发表年份、基线情况)、样本量、干预措施、干预时间、结局指标等。

1.4 统计学方法

使用RevMan 5.3软件进行数据分析，二分类变量采用优势比(odds ratio，OR)作为统计效应量，采用OR及95%可信区间(CI)表示。通过x2检验，若P≤0.1，I2>50%，则认为各研究间存在一定异质性，需要对文献进行敏感性分析，若无法找出异质性来源，则使用随机效应模型进行分析；若P>0.1，I2≤50%时认为各研究同质性良好，则采用固定效应模型进行分析。发表偏倚通过绘制漏斗图结合使用Stata 15.0软件进行Egger’s检验进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

通过数据库初筛获得文献298篇，通过滚雪球方式获得文献2篇，共计300篇，通过EndNote查重排除92篇，通过阅读文献题目、摘要排除171篇，初步纳入文献37篇。阅读全文后排除20篇，最终纳入文献17篇[7-23]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

纳入研究对象共1 225例，其中干预组627例，对照组598例，纳入文献均提到了随机分组，6篇[11，16-18，21，23]采用随机数字表法，1篇[22]采用计算机自动生成法，1篇[13]采用抛硬币法，9篇[7-10，12，14-15，19-20]仅提到随机分组，但未描述具体的随机方法；1篇文献[22]采取分配隐藏；1篇文献[22]对结果测量者实施盲法。纳入文献的基本特征见表1，纳入文献风险偏倚见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1疼痛缓解有效率

5篇文献[8-9，11-12，14]报告了使用腕踝针与使用三阶梯止痛疗法的疼痛缓解有效率差异，12篇文献[7，10，13，15-23]报告了使用腕踝针联合三阶梯止痛疗法与单纯使用三阶梯止痛疗法的疼痛缓解有效率差异。由于各研究间存在异质性(P<0.001，I2=93.6%)，采用随机效应模型分析，使用腕踝针OR=0.83，95%CI(0.44，1.58)，P=0.58，使用腕踝针联合三阶梯止痛疗法OR=3.69，95%CI(2.55，5.36)，P<0.001，表明与使用三阶梯止痛疗法相比，当前的数据尚不能得出单纯使用腕踝针能提高癌性疼痛患者疼痛缓解有效率的结论，腕踝针联合三阶梯止痛疗法能提高癌性疼痛患者疼痛缓解有效率，且差异具有统计学意义，见图3。

表1 纳入文献的基本特征

图2 纳入文献风险偏倚图

图3 腕踝针对疼痛缓解有效率的影响

2.3.2疼痛评分

12篇文献[8-10，14-19，21-23]报告了治疗后的疼痛评分，6篇[15-16，18-19，21，23]采用NRS评分，1篇[22]采用NRS评分和VRS评分协同评定疼痛强度，2篇[9-10]采用NVS评分和VRS评分协同评定疼痛强度，1篇[8]采用VRS评分，2篇[14，17]采用VAS评分，由于采用的评分工具不一致，导致评分结果异质性大，无法对其结果进行Meta分析，对疼痛数字评分进行描述性分析。3篇文献[8-9，14]对比了使用腕踝针与使用三阶梯止痛疗法后患者的疼痛评分，差异具有统计学意义(P<0.05)。1篇文献[10]对比了使用腕踝针+半量阿片类药物与使用足量阿片类药物后患者的疼痛评分，差异具有统计学意义(P<0.05)。1篇文献[18]对比了使用腕踝针+吗啡缓释片与使用吗啡缓释片后患者的疼痛评分，差异具有统计学意义(P<0.05)。5篇文献[15-17，19，22]对比了使用腕踝针+三阶梯止痛疗法与使用三阶梯止痛疗法后患者的疼痛评分，差异具有统计学意义(P<0.05)。2篇文献[21，23]对比了使用腕踝针+盐酸羟考酮缓释片与使用盐酸羟考酮缓释片后患者的疼痛评分，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3.3恶心及呕吐

6篇文献[8-10，16-18]报告了患者恶心、呕吐发生率，共纳入病例数413例，其中干预组198例，对照组215例，各研究间无统计学异质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果提示，腕踝针或腕踝针联合三阶梯止痛疗法治疗癌性疼痛相比三阶梯止痛疗法能够减少恶心、呕吐的发生，差异具有统计学意义[OR=0.31，95%CI(0.17，0.57)，P<0.001]，见图4。

2.3.4便秘

6篇文献[8-10，16-18]报告了患者便秘发生率，共纳入病例数413例，其中干预组198例，对照组215例，各研究间无统计学异质性(P=0.40，I2=2%)，采用固定效应模型进行分析，结果提示，腕踝针或腕踝针联合三阶梯止痛疗法治疗癌性疼痛相比三阶梯止痛疗法能够减少便秘的发生，差异具有统计学意义[OR=0.22，95%CI(0.11，0.41)，P<0.001]，见图5。

2.3.5嗜睡

5篇文献[8-10，16-17]报告了患者嗜睡发生率，共纳入病例数381例，其中干预组182例，对照组199例，各研究间无统计学异质性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示差异无统计学意义[OR=0.64，95%CI(0.30，1.38)，P=0.26]，提示腕踝针或腕踝针联合三阶梯止痛疗法治疗癌性疼痛相比三阶梯止痛疗法不能减少嗜睡发生，见图6。

2.3.6头晕

4篇文献[8-10，16]报告了患者头晕发生率，共纳入病例数321例，其中干预组152例，对照组169例，各研究间无统计学异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示差异无统计学意义[OR=0.49，95%CI(0.19，1.25)，P=0.14]，提示腕踝针或腕踝针联合三阶梯止痛疗法治疗癌性疼痛相比三阶梯止痛疗法不能减少头晕发生，见图7。

图4 腕踝针对恶心、呕吐发生率的影响

图5 腕踝针对便秘发生率的影响

图6 腕踝针对嗜睡发生率的影响

图7 腕踝针对头晕发生率的影响

2.4 发表偏倚评估

通过漏斗图评估各研究的发表偏倚，以疼痛缓解有效率为结局指标的文献为例，进行漏斗图分析，两侧基本对称，见图8；对纳入的文献使用Stata 15.0软件进行Egger’s检验,t=1.12，P=0.281，提示不存在发表偏倚。其他指标的漏斗图发表偏倚己经进行评估，图略。

图8 疼痛缓解有效率漏斗图

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量评价

本研究共纳入17篇文献，纳入研究对象共1 225例。纳入的文献中均提到了随机分组，1篇[22]采用计算机自动生成法，6篇[11，16-18，21，23]采用随机数字表法，1篇[13]采用抛硬币法，9篇[7-10，12，14-15，19-20]仅提到随机分组，但未描述具体的随机方法；1篇文献[22]采取分配隐藏；1篇文献[22]方法学对结果测量者实施盲法。1篇文献[22]方法学质量等级为A级，其余16篇文献方法学质量等级为B级，纳入文献的方法学质量评价总体为中等。17篇文献在样本选择、可比性、结局方面达标，基线资料具有可比性。

3.2 腕踝针治疗癌性疼痛的依据

癌性疼痛的生理机制尚未明确，复杂的癌性疼痛需要患者定期、长期服用镇痛药。然而，镇痛会对癌症患者及家庭成员的生活质量产生不利影响，甚至会严重影响患者日常生活活动，导致社会功能退化，造成经济负担。中医对癌性疼痛早有认识，《黄帝内经》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项”的记载，极似晚期恶性肿瘤的癌性疼痛表现。“脾积在胃脘，大如覆杯，痞塞不通，背痛心疼”，是对肝癌疼痛的描述。《血证论》中云：“瘀血在经络脏腑之间，则周身作痛”，表明疼痛与经络关系密切。经络是人体内运行气血的通道，经滞血瘀，不通则痛，气阳不足，不荣则痛。腕踝针针刺区为十二皮部所在，是十二经脉功能活动反映于体表的相应部位，也是络脉之气散布的区域，腕踝针通过振奋皮部及络脉之经气，推动气血运行，达到活血化瘀、通络止痛的功效。现代研究发现，腕踝针的针刺作用于皮下神经富集区，末梢神经受到针灸刺激，产生电信号经A类和C类纤维传入脊髓背角，再经脊髓腹外侧束上传至大脑中枢，启动内源性痛觉调制，β-内啡肽和五羟色胺等神经递质作用于中枢及外周相应受体，产生良好的镇痛作用。本研究显示，腕踝针、三阶梯止痛药物联合使用镇痛效果优于单一使用腕踝针或三阶梯止痛药物，说明针药联合疗法具有临床应用价值。

3.3 腕踝针对不良反应的影响分析

口服三阶梯止痛药物不能控制肿瘤的生长，随着肿瘤的发展、药物的升级及剂量的增加，患者易产生恶心、呕吐、便秘、嗜睡等不良反应。因此，减轻患者的不良反应是临床急需解决的问题。本研究结果显示：腕踝针或腕踝针联合三阶梯止痛疗法与单纯使用三阶梯止痛疗法相比能够减少疼痛不良反应发生的总例数；能够减少便秘、恶心、呕吐的发生；对嗜睡、头晕的发生无明显影响。腕踝针无毒副作用[10]，腕踝针与三阶梯止痛药物联合使用可减少患者镇痛药物的用量、延长服用镇痛药物的间隔时间，从而减少不良反应的发生[9，15]。对嗜睡、头晕的发生无明显影响，可能与该两项不良反应报道的发生例数相对较少，也可能与恶性肿瘤患者的疾病进展相关。今后可对癌性疼痛患者进行多中心、大样本的随机对照研究，进一步追踪与分析。

3.4 纳入研究的局限性与启示

本文纳入研究的癌症类型主要包括肝癌、胃癌、前列腺癌、骨转移癌、肺癌等，10篇文献[7，10，12，15，17-20，22-23]未对癌症患者的疾病类型及程度进行细分，三阶梯止痛疗法指导下的药物使用也存在不同，这些因素都有可能导致文献的异质性。因此，今后研究需要进一步提高腕踝针用于癌性疼痛患者辅助治疗的研究方法学质量，需要多中心、高质量的研究进一步评价癌性疼痛患者腕踝针的临床应用效果。