苦参碱逆转肿瘤多药耐药及抑制侵袭转移的研究进展＊

齐元琳 尹传华 李辉 王利宁 钟延法 李克明 伦志彩 张晓云 刘永涛 张相珍 袁从芳

恶性肿瘤俨然已成为严重威胁人类生命的公共卫生问题，数据统计表明2018年全球新发恶性肿瘤1 808万例，死亡病例956万例[1]。而2017年中国居民死因统计分析，恶性肿瘤所致的死亡占24.03%，居于首位[2]。化学疗法是临床治疗肿瘤的主要手段，也起到了预期的效果，但肿瘤细胞所产生的耐药性严重阻碍着化疗的效果[3]。

耐药性分成两大类别，即先天性与获得性两种。前一类别在肿瘤诊断前可能已经出现，其相关表现在肿瘤细胞出现时就对一些化疗药物没有敏感性。后一类别又被叫作多药耐药，表示的是肿瘤细胞对一种化疗药物出现耐药的表现后，对其他作用机制完全不一致的抗肿瘤药物也能够出现一种交叉耐药的情况，对癌症的有效治疗产生显著的影响[4-5]。

肿瘤侵袭转移是一个烦琐复杂的病变过程[6]。侵袭转移性病变的发生往往提示着预后不良。局部病变的出现，代表着更加广泛的系统性疾病。手术治疗、化学治疗、激素治疗和物理放射治疗能够起到缓解作用，适当地延长患者的生存期，但仍旧难以阻止其居高不下的发病率和死亡率。

肿瘤的多药耐药及侵袭转移是临床治疗的重大阻碍和疑难问题。寻找新的治疗途径和方式，迫在眉睫。

苦参碱主要来自豆科植物苦参的干燥根，是苦参碱类生物碱一种典型物质，归类为喹诺里西啶类生物碱[7]。苦参碱的生物活性广泛，主要表现在抗菌、抗炎、免疫调节、抗肿瘤及镇静、催眠、镇痛等中枢神经药理作用[8-13]。苦参碱导致PI3K/Akt信号通路受到抑制，并且可以有效地减少P-gp、MRP1及Bc1-2表达程度，上调PTEN和Bax表达，诱导凋亡来逆转乳腺癌MCF-7/ADR细胞耐药[14]。其也能够经过阻滞细胞周期，导致自噬来逆转K562/ADM细胞对阿霉素及长春新碱两种药物产生耐药性[15]。

1 苦参碱对肿瘤多药耐药细胞的逆转作用

1.1 对白血病多药耐药细胞的逆转作用

多药耐药是目前白血病化疗的主要障碍。苦参碱具有强大的逆转特性，可以通过抑制NF-κB抑制ABCB1的药物转运，增强癌症药物对白血病K562/ADR细胞的细胞毒性及阿霉素诱导的凋亡率，促进内源性凋亡途径，可作为一种耐药的增敏剂[16]。

1.2 对肝癌多药耐药细胞的逆转作用

逆转肝癌细胞的多药耐药是治疗肝癌的重要手段。苦参碱与顺铂联合治疗，相比单用顺铂而言，对裸鼠异种移植人肝癌细胞的生长和转移显示出更大的抑制作用，这表明苦参碱可能增强顺铂的抗癌特性，其中的潜在机制可能涉及调节survivin/caspase-3表达及随后的细胞凋亡[17]。胥雄阳等[18]证实苦参碱对人肝癌细胞的耐药性产生了部分逆转，且呈现浓度依赖性。

1.3 对乳腺癌多药耐药细胞的逆转作用

周炳刚等[19]研究数据结果证实，苦参碱可以有效地逆转人乳腺癌MCF-7/ADR细胞株耐药程度并对PI3K/AKT信号通路下游因子产生一定的作用，这种作用机制主要是降低了细胞磷酸化AKT水平[14]。

1.4 对其他癌多药耐药细胞的逆转作用

左陵君等[20]研究相关数据证实，苦参碱可以有效地减少BIU-87/ADM细胞P-gp蛋白及ATP酶活性程度，从而控制P-gp外排功能，加强细胞内ADM蓄积程度，以此来达到对人膀胱癌BIU-87/ADM细胞多药耐药程度产生逆转的效应。研究发现，紫杉醇联合使用苦参碱能够增加耐药细胞对紫杉醇的敏感性，其逆转倍数为17.4[21]。苦参碱不能增加视网膜母细胞瘤细胞对长春新碱的敏感性，但可以通过促进SO-Rb50/VCR细胞凋亡和阻滞细胞周期的潜力，起到对长春新碱耐药的视网膜母细胞瘤的治疗作用[22]。苦参碱在人骨肉瘤（OS）的抗肿瘤活性中的作用仍然难以捉摸。阿霉素降低了人骨肉瘤中的PCNA、MMP-9、磷酸化STAT3和存活蛋白的蛋白质水平，诱发耐药，而苦参碱的应用则改善了这些情况的出现，强化了阿霉素对人骨肉瘤的治疗效果[23]。

2 苦参碱抑制肿瘤的侵袭转移

2.1 抑制肝癌细胞侵袭转移

肝细胞癌（HCC）是最普遍和最致命的癌症之一，具有高转移和复发率。缺氧诱导的miRNA和HIF-1α在肿瘤转移中起重要作用，苦参碱通过诱发miR-199a-5p的表达，降低HIF-1α水平，并抑制Bel7402和SMMC-7721细胞，进而干预了肝癌细胞的侵袭和转移[24]。miR-345-5p的敲除，可引起靶向HOXD3表达升高，进而促进肝癌细胞的迁移、侵袭，更糟糕的是会抑制细胞的凋亡和自噬，而苦参碱可以通过增加miR-345-5p的表达，降低circ_0027345和HOXD3的水平，起到抑制肝癌细胞的转移侵袭作用[25]。

2.2 抑制结直肠癌细胞侵袭转移

结直肠癌是全球第三常见的恶性肿瘤。PTE是结直肠癌细胞中miR-10b-5p的直接靶点，苦参碱通过下调miR-10b-5p表达，上调PTEN蛋白水平，显著抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭，促进细胞凋亡[26]。苦参碱可以通过升高microRNA-22，而引起结肠癌细胞凋亡及G0/G1细胞周期阻滞[27]。

2.3 抑制鼻咽癌细胞侵袭转移

苦参碱与NF-κB抑制剂联合治疗，可显著降低NPC-039细胞的侵袭能力，提示苦参碱通过抑制NF-κB通路，抑制鼻咽癌细胞的侵袭和转移[28]。申志华等[29]证实了苦参碱对鼻咽癌细胞CNE1-GL增殖及转移有抑制作用。

2.4 抑制肺癌细胞侵袭和转移

肺癌患者5年生存率低，侵袭和转移对术后造成影响。栾兆吉等[30]证实，苦参碱能够减少肺腺癌A549细胞的侵袭能力，其相关机制可能和MMP-9的表达程度降低有一定的关系。近来研究发现，苦参碱降低了肿瘤和脾脏组织中CD206/F4/80比值，促进CD4+和CD8+细胞的表达和T细胞增殖，通过抑制TAM的M2样巨噬细胞分化，进而起到抗肺癌转移作用[31]。

2.5 抑制甲状腺乳头状癌细胞侵袭转移

甲状腺乳头状癌（PTC）占所有甲状腺癌的75%以上，大多数PTC预后良好，但仍有经过治疗后，表现出复发者，甚至进展为晚期或远处转移性PTC[32]。miR-192-5p通过调节SH3RF3的表达，在PTC细胞中发挥肿瘤抑制的作用，而苦参碱能够调节miR-192-5p/SH3RF3通路起到抑制PTC细胞的转移和侵袭作用[33]。

2.6 对其他癌细胞侵袭转移的抑制作用

刘晓艳等[34]证实，苦参碱可以有效地减少人恶性黑素瘤A375细胞株的侵袭能力。黄佳军等[35]证实苦参碱对人胃癌细胞株SGC-7901体外侵袭能力有一定的制约作用，并且呈现剂量反应关系。彭小春等[36]发现，苦参碱可以有效地减少胃腺癌细胞SGC7901黏附及移动能力。丁印鲁等[37]研究证实，苦参碱对人结肠癌细胞株HT-29体外侵袭能力有一定的干扰作用。苦参碱虽不影响SV-HUC-1细胞的生长，但却能促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞活力、侵袭和迁移。苦参碱通过抑制PTEN/PI3K/AKT通路，上调LINC00472，抑制膀胱癌细胞的生长和转移，促进PDCD4的表达[38]。

苦参碱在体外试验和体内试验，都可以起到抑制癌症增殖的作用，研究发现苦参碱通过阻断Src激酶域中Tyr419的自磷酸化，以非ATP竞争性方式抑制Src激酶活性，并下调其下游MAPK/ERK、JAK2/STAT3和PI3K/Akt磷酸化信号通路，从而抑制癌细胞的增殖[39]。

3 结语

肿瘤治疗是长期的过程，这就要求医患双方共同配合。令诸多肿瘤科医生头痛的是肿瘤多药耐药及其侵袭转移，这也是肿瘤导致死亡的重要原因。随着医学技术的进步，抗肿瘤的治疗趋于多面化，尤其是近年来的免疫细胞的广泛使用。

中医药在肿瘤治疗上面有着独到的优势，减轻化疗、放疗药物带来的负面影响，改善患者症状和生存质量，对患者预后和治疗心理、依从性带来明显的益处。中医药对肿瘤患者的广泛介入，正是社会各界的认可，其不仅能够减轻患者治疗的痛苦，还能减轻患者家庭和社会经济及医疗负担。中医药物能够较好地调节免疫系统，推崇恢复自身正气，祛除外来邪气，进而达到机体内外的平衡，其本质正是免疫系统的协和发展，使机体重新回归正常的运行模式。

作为抗肿瘤中药的代表，苦参在动物和人体试验的方面，都能够凸显其优势，可以有效地逆转肿瘤多药耐药，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，这是肿瘤治疗的重大突破，同时为以后的治疗和研究奠定了基础。然后由于其浓度的不同，带来的后果又是大相径庭。如何更好地控制苦参的浓度，减轻所带来的负面影响，值得每个医务工作者深思，也是笔者下一步所进行的试验重点。

苦参碱在逆转肿瘤多药耐药、侵袭和转移方面，有着独特的优势。凭借这个优势和特点，苦参碱能够为更多的肿瘤患者减轻痛苦。