羟丙基四氢吡喃三醇应用于化妆品的研究进展

王丽丽，潘继飞，陈建英,

（1. 山东省药学科学院 山东省黏膜与皮肤给药工程技术研究中心，山东 济南 250101；2. 山东福瑞达医药集团有限公司 山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室，山东 济南 250101）

羟丙基四氢吡喃三醇（hydroxypropyl tetrahydropyranitol），是一种具有抗衰老活性物的木糖衍生物，商品名称为玻色因（Pro-XylaneTM，PX），其结构见图1。已有研究[1]表明，玻色因具有广泛的生物活性，能促进糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）的分泌，诱导浅表皮层中GAG和蛋白聚糖（proteoglycan，PG）的生物合成，促进胶原蛋白合成，有效促进表皮-真皮紧密连接，使肌肤更强韧、更有弹性。且PX无毒性，易于生物降解，不会在生物体内积累，常用于化妆品中。本文对近年PX的制备、生物活性及在化妆品领域的应用研究进行了综述，以期为PX的研究和开发利用提供信息及参考。

图1 PX结构

1 PX的制备

PX的制备方法主要有两种，一种是生物合成法，国内外仅有少量的文献报道。李赟高等[2]公开了一种利用生物酶一锅法制备PX的方法，以木糖及异丙醇为底物，在异丙醇脱氢酶、PX合成酶、羰基还原酶及辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸催化作用下生成PX。尽管酶催化专一，产物纯度较高，但酶的选择有一定难度，反应过程中可能会引入酶蛋白，且会产生一些生物胶体。

大量文献报道的生产方法是化学合成法。Cavezza等[3]采用木糖为原料，与乙酰丙酮在碱性水溶液中发生缩合反应，再经硼氢化钠作用还原酮羰基，获得PX。为避免去除硼酸盐的复杂程序，Philippe等[4]以D-木糖为原料，在碳酸氢钠作用下，与乙酰丙酮进行缩合反应，转换为C-糖苷，再用催化剂Ru/C对羰基进行还原，合成PX，合成路线见图2。D-木糖可持续来源于山毛榉树，合成过程主要为C-糖基化和催化氢化两步工艺，反应条件环保低毒，被誉为绿色化学应用于化妆品的第一个成功范例。该方法实现了化妆品中新型环保活性成分PX的工业开发，成为目前PX的主要生产方法[5-6]。

图2 PX合成路线

2 PX的生物活性

文献报道PX为结构特异性化合物[7]，（β, S）构型为优势构型，其生物活性远大于（β, S）和（β,R）构型的混合物。其立体结构成为目前关注和研究的重点[8-9]。

2.1 促进GAG合成

GAG为长链线性多糖，由重复的二糖单元构成，普遍存在于皮肤的细胞内、细胞表面和细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）内，包括透明质酸（HA）、硫酸软骨素（CS）、硫酸皮肤素（DS）、硫酸角质素（KS）、硫酸乙酰肝素（HS）和肝素（HP）等多种类型[10]。GAG能吸湿水分，起到防止肌肤水分散失的作用；也可与PG形成GAG-PG结合体，影响细胞的增殖、分化及不同生长因子和功能蛋白的生物学功能[10]，因此对于皮肤的修复和再生具有重要意义。

PX由连接到糖苷配基上的木糖组成，能为可溶性GAG提供结合位点，可在不依赖内源性核心蛋白的情况下启动GAG 的生成和组装[11]，大大提高了游离GAG水平。Pineau等[1]在皮质类固醇诱导的体外3D 重建皮肤萎缩模型中发现，PX可诱导萎缩人类皮肤中细胞膜上HA受体——CD44的表达增加。PX也可作用于角质形成细胞，增强其GAG的合成，促进成纤维细胞生长因子10（FGF-10）依赖性细胞的增殖和迁移，在上皮修复中具有积极作用[12]。Emilie等[11]使用重建真皮组织作为模型，证明PX能增加GAG的合成，利于维持皮肤稳态和促进皮肤组织再生。

2.2 促进胶原蛋白再生

皮肤的表皮和真皮的连接处被称为真皮表皮连接（dermal epidermal junction，DEJ），皮肤老化导致ECM降解和DEJ发生变化，引起皮肤的机械性能退化和真皮损伤。PX能在DEJ处发挥作用，可诱导基底膜带（basement membrane zone，BMZ）的蛋白沉积和DEJ结构功能蛋白的表达，以及增加胶原蛋白IV、VII型表达，使GAG填充在IV型胶原蛋白的网络中，改善因年龄增长出现的皮肤松弛现象，进而减轻皱纹。

Juliette等[13]评估了PX在体外3D重建全层皮肤模型中对DEJ的关键蛋白和真皮上层成分的影响。结果发现，PX能上调DEJ关键蛋白如IV型胶原蛋白、层粘连蛋白5和VII型胶原蛋白的沉积。其中IV型胶原蛋白是BMZ致密板的主要成分，能使基底膜维持正常养分与水分的正常传送；层粘连蛋白5是BMZ主要组成蛋白之一，对上皮细胞与基底膜之间的稳定结合起着重要的作用；VII型胶原蛋白是BMZ锚原纤维的主要成分，起到连接真皮与表皮的附属结构的作用[14-15]。此外还观察到I型前胶原蛋白和原纤维蛋白1的上调。研究表明，PX除了刺激GAG和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HS-PG）的表达外，可诱导DEJ形态结构更为规则，从而对内源性和外源性皮肤老化起到改善作用。

3 PX在化妆品领域的应用

PX应用于皮肤具有抗衰、保湿和修复三大功效。皮肤老化的生物学现象可分为内源性老化和外源性老化两大类[16]。内在的衰老是由内部生理因素引起的，表现为年龄增长引起的细纹、表皮变薄、真皮萎缩。外在老化是所有外在因素对皮肤造成的影响，如紫外线、污染和香烟烟雾暴露导致皮肤出现深皱纹、皮肤松弛、毛细血管扩张[17-18]。过去20年里，美容医学在对抗与年龄相关的皮肤衰老领域取得了重大进展，目前有效的治疗方法包括注射肉毒杆菌、皮肤激光治疗和局部皮肤护理。后者侧重于小分子或天然提取物如视黄醇、雌激素、生长因子和抗氧化剂等的研究较多。PX作为一种以天然木糖为起始物合成的化妆品原料，被广泛用于多种护肤产品中，包括普通的乳膏剂及特殊的纳米制剂，其效果已被多项研究证实。

3.1 PX的保湿修复功效

绝经后妇女除皮肤自然老化外，雌激素的缺乏导致胶原蛋白合成减少，皮肤萎缩[19]，皮肤弹性降低和皮肤干燥度增加[20]。Anne等[21]制备含3 %PX、1 %己二酮、5 %羟乙基尿素(hydrovance)、5 % 4-羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）和保湿成分（水，甘油，环己硅氧烷，硬脂酸，丁二醇）的面霜，绝经妇女使用此组合产品与单独的保湿成分60 d后进行临床评价。结果表明，使用此组合产品后，与只使用保湿霜相比，更年期受试者的皮肤皮肤硬度、密度、肤色均匀度和整体外观得到更好改善。Lee等[22]研究发现GAG和PG含量显著下降与皮肤皱纹的产生密切相关，而PX可刺激GAG的产生和HS-PG的表达，达到促进真皮修复、改善皮肤弹性和增加皮肤紧致度的效果。

3.2 PX的抗衰功效

Claire等[23]将安慰剂和含10 % PX的乳膏涂抹在60～75岁绝经后妇女的前臂外侧，3个月后，从前臂收集皮肤活检，通过透射电子显微镜观察真皮层的皮肤超微结构变化，发现使用10 %PX乳膏与安慰剂处理的皮肤区域相比，真-表皮连接的致密板变得更加均匀和规则，DEJ的形态外观表现出明显的改善。

Pineau等[1]通过人类皮肤细胞培养物或外植体模型，研究了PX在合成硫酸化GAG和HS-PG中的作用。在人真皮成纤维细胞培养物中，PX可使GAG的合成增加，增加的程度与其剂量相关。将PX用于皮质类固醇萎缩性皮肤模型的研究表明，模型皮肤中HS-PG的表达和合成显著增加，接近正常皮肤水平，表皮和真皮表皮连接处的内聚力提高，从而缓解老化迹象，保持年轻的外观。

Zoe等[24]研究将含PX的产品用于20名55岁以上患II型糖尿病女性的手、手臂和面部皮肤，每天两次，持续12周。研究发现，面部和手部有轻至中度细纹、皱纹和色素沉着过度的受试者使用该产品后，面部和手臂皮肤厚度显著增加，细纹、紧致度、肤色、皮肤光滑度和整体外观显著改善，产品抗衰老功效显著。宁继彬等[25]制备含PX、HA和/或其盐、水解HA和/或其盐、乙酰壳糖胺（HA前体）、去离子水、具有防腐作用的成分或防腐剂的复配物，通过适当的配比比例，充分发挥各组分在功效方面的协同性，使该复配物能够强化皮肤DEJ、提升真皮层中成纤维细胞对ECM成分如胶原蛋白、PG、GAG的表达和含量，提高皮肤弹性和紧致度，从而实现肌肤抗老化的功能。

黄伟[26]制备了一种含PX的护肤膏霜，具有性质稳定、对皮肤亲和性优良、吸收快的特点，长期使用可提高皮肤弹性，减少细纹，改善整体皮肤衰老情况。

纳米技术可通过减小化妆品中功效成分的粒径，促进其渗透至皮肤深层，从而更好发挥其功效。魏维等[27]制备了含PX、视黄醇视黄酸酯和大豆异黄酮等活性成分的纳米制剂。该制剂表现出了明显的抗衰老、祛皱效果。李赟高等[28]制备了一种粒径小于200 nm的纳米乳，能提高PX生物利用率。此外，由于PX被油脂包裹，并在胶原蛋白肽存在条件下，形成了纳米脂质体，减少了活性成分与皮肤中酶的接触，使其不易被水解，提高了其作用的时间和效果。

4 展望

目前，随着化妆品行业的快速发展，安全、环保的化妆品原料日益受到重视。PX作为一种以天然木糖为起始物合成的化妆品原料，被广泛用于多种护肤产品中。然而现阶段，PX的安全性研究鲜见报道，Haudrey等[29]报告了一例含PX抗老面霜引发的接触性皮炎的案例。PX的安全性、有效性、生物相容性有待进一步更全面的研究，与现代分子生物技术、免疫技术等多学科相结合，PX的性能研究将会更加完善，其应用前景也更加广阔。