帕博利珠单抗致暴发性心肌炎和2型糖尿病1例

徐婵，李婷婷

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

近年来免疫疗法凭借其独特的抗肿瘤机制和卓越的疗效逐渐成为治疗肿瘤的焦点。临床研究证明，程序性死亡蛋白受体/配体1(以下简称PD-1/PD-L1)等免疫检查点抑制剂(immunoassay point inhibitor，ICIs)可以延缓疾病进展，延长生命周期。晚期癌症也能得到缓解[1]。国内外已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，其中帕博利珠单抗(pembrolizumab)于2018年7月在我国上市[2]。随着其广泛应用，相关的免疫不良反应不断被报道。现报道1例肺癌患者因接受帕博利珠单抗治疗而引起爆发性心肌炎和2型糖尿病的案例。

1 病例介绍

患者，男性，67岁，体质量54 kg。2021年5月17日无明显诱因下出现咳嗽不适，咯少量白痰，6月7日因肺腺癌(EGFR和ALK基因检测为野生型)cT4N2M1b( IVA)期，病理提示(右中间段支气管病变)被覆呼吸上皮分化成熟，黏膜下纤维结缔组织中散在核大深染异型细胞，开始在我院胸部肿瘤科就诊。患者既往无心脏病、糖尿病、肾脏疾病、乙型肝炎、结核等病史，否认手术外伤输血史。2021年6月11日、7月2日、8月15日行3周期培美曲塞二钠0.8 g+顺铂(冻干型)40 mg+帕博利珠单抗200 mg治疗，过程顺利。2021年9月3日、9月25日、10月21日行帕博利珠单抗(商品名：可瑞达；MSD Ireland，批号：U000358，规格：4 mL：100 mg)200 mg，患者另于9月4日、9月25日、10月21日行唑来膦酸注射液(商品名：盖柠，成都天台山制药有限公司，批号：11210501；规格：1 mL：1 mg) 4 mg治疗。患者于11月15日再次入住胸部肿瘤科接受相关检查，予以18种氨基酸注射液(250 mL，qd，iv)、注射用脂溶性维生素Ⅱ(1支，qd，iv)等营养支持治疗。2021年11月17日23：00，患者突发强烈的烧心感、极度恶心干呕，2021年11月18日8：45查血显示高敏心肌肌钙蛋白I、血糖异常升高，患者病危，11月19日转到心血管内科救治。

1.1体格检查 2021年11月18日8：45，患者脉搏110次·min-1，呼吸20次·min-1，血压150/86 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。急查血常规：白细胞计数10.78×109·L-1(↑)，中性粒细胞9.41×109·L-1(↑)，乳酸脱氢酶 233 U·L-1(↑)，降钙素原0.95 ng·mL-1(↑)，超敏C反应蛋白21.6 mg·L-1(↑)。肝功能：丙氨酸氨基转移酶28 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶 40 U·L-1。肾功能：肌酐221 μmol·L-1(↑)，尿酸821.0 μmol·L-1(↑)。心脏标记物：高敏心肌肌钙蛋白I(cTnI)332.8 pg·mL-1(↑↑↑)，氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)3721 pg·mL-1↑，肌红蛋白>1200.0 ng·mL-1(↑)，肌酸激酶MB型同工酶(CK-MB)17.6 ng·mL-1(↑)，肌酸激酶(CK)787 U·L-1(↑)。心电监护显示：快心室率房颤，前壁R波递增不良，前侧壁ST段改变，肢体导联低电压基线不稳。2021年11月18日8：45餐前血糖相关指标：葡萄糖 56.46 mmol·L-1(↑↑↑)，糖化血红蛋白9.0%(↑)，尿葡萄糖3+，C肽0.05 ng·mL-1(↓)，尿酮体阴性，碳酸氢根5.3 mmol·L-1(↓)，胰淀粉酶67 U·L-1(↑)。2021年11月19日10：25糖尿病抗体三项：谷氨酸脱羧酶抗体3.42 U·mL-1，胰岛素自身抗体0.11 COI，胰岛细胞抗体0.10 COI。

1.2诊疗过程 诊断考虑暴发性心肌炎、2型糖尿病，予以补液、降血糖，维持内环境平衡及支持治疗。予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(200 mg，qd，iv)抗炎；胰岛素注射液(50 U，注射泵)，甘精胰岛素(18 U，qn，sc)+门冬胰岛素30注射液(6 U，tid，sc)降糖；注射用艾司奥美拉唑钠(40 mg，bid，iv)护胃，异甘草酸镁注射液(150 mg，qd，iv)护肝，静脉注射用人免疫球蛋白(pH4)(10 g，qd，iv)调节免疫等。2021年11月20日心电监护显示：血压130/80 mmHg，心率(HR)20次·min-1，血氧饱和度(SPO2)97%；2021年11月19日24 h入量2820 mL，出量2080 mL。此后患者血糖控制依然不佳，甘精胰岛素200 U+门冬胰岛素30注射液200 U冲击治疗，并加用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2 g，q12h，iv)抗感染。后期相应胰岛素逐渐减量，并合用伏格列波糖片(0.2 mg，tid，po)+沙格列汀片(5 mg，qd，po)。2021年11月21日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至80 mg，继续目前治疗，观察病情变化。2021年11月19日、11月20日餐前葡萄糖分别为15.61 mmol·L-1(↑)、15.54 mmol·L-1(↑)，检测结果基本平稳。2021年11月23日8：50糖耐量结果：空腹血糖10.02 mmol· L-1(↑)，餐后1 h血糖16.54 mmol·L-1(↑)，餐后2 h血糖21.46 mmol·L-1(↑)，餐后3 h血糖26.53 mmol·L-1(↑)，后期未再次复查。

2021年11月20日、11月21日cTnI分别为996 pg·mL-1(↑)、374.4 pg·mL-1(↑)，NT-proBNP分别为3037 pg·mL-1(↑)、3274 pg·mL-1(↑——，11月30日复查cTnI 31.4 pg·mL-1，NT-proBNP 602 pg·mL-1↑，患者生命体征平稳，病情好转，于当日出院。此后，患者于2021年12月31日在专家门诊开取口服药卡格列净片(100 mg，qd，po)降糖，2022年1月2日开取门冬胰岛素30注射液(30 U，q12h，sc)降糖，2022年1月14日开取唑来膦酸注射液(4 mg，4周1次，iv)缓解骨痛，2022年1月28日开取伏格列波糖片(0.2 mg，tid，po)降糖，2022年2月25日、2022年3月25日至今继续行唑来膦酸注射液，以延长生命周期。

2 讨论

2.1不良反应关联性分析 本案例中，患者自2021年6—8月起行帕博利珠单抗+注射用培美曲塞二钠+注射用顺铂(冻干型)化疗，9—10月起行帕博利珠单抗+唑来膦酸注射液治疗后出现心肌损害、血糖异常升高，考虑为帕博利珠单抗药物引起的爆发性心肌炎和Ⅱ型糖尿病。据Naranjo's评估量表显示[3-4]，患者是在使用帕博利珠单抗后引起的不良反应，其检查指标和相关症状可证实。此前已有若干例文献[3-5]报道，且患者在发生此次严重不良反应后停止使用该药物并治疗后得到缓解。据PubMed检索培美曲塞二钠、唑来膦酸注射液分别报道有1例引起心肌炎[8-9]，注射用顺铂无相关报道。综上，依据用药时间来看，注射用培美曲塞二钠9月以后未使用，9月以后仅行帕博利珠单抗+唑来膦酸注射液，11月发生不良反应后立即停止使用。2022年1月至今，患者因治疗需要再次使用唑来膦酸注射液，未发生此不良事件。帕博利珠单抗半衰期长达25 d，因此该严重不良反应高度怀疑帕博利珠单抗药物所致。

2.2不良反应作用机制 帕博利珠单抗诱发心肌炎的作用机制并未十分明确，可能是由于PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1受体与PD-L1配体相互作用，刺激微环境中的T淋巴细胞从而增强免疫反应[8]。由于机体选择性低，被激活的T淋巴细胞除了杀死肿瘤细胞外，还能与心脏等其他非靶器官结合而产生相应抗体，从而引起心肌纤维化、心肌细胞浸润[9]。与免疫相关的其他不良反应还有甲减、甲亢、间质性肺病、自身免疫性肝炎、横纹肌溶解等。

ICIs诱发糖尿病的风险仅为0.2%[10]，较为罕见。研究表明，ICIs可以抑制胰岛内的T细胞向辅助性T细胞移动，使得T细胞和树突状细胞相互作用增强，从而T细胞被过度激活进而破坏胰岛β细胞的功能[11]。患者餐前血糖56.46 mmol·L-1，糖化血红蛋白9.0 %，C肽极低，表明不良反应发生时，胰岛β细胞被部分破坏。经检测糖尿病抗体三项和相关辅助检查，诊断患者为2型糖尿病。患者血糖异常升高，胰岛中的T细胞被激活，导致胰岛β细胞被破坏可能是该类患者被诱发糖尿病的机制[12]。

2.3药学监护 随着PD-1/PD-L1抑制剂的广泛运用，其诱发的免疫相关性心肌炎和2型糖尿病需予以重视，虽然发生率较低，但严重者可致命。因此，建议正在使用帕博利珠单抗的患者需定期监护心功能指标和血糖。

本例发生了免疫相关的心肌炎，症状严重且情况不稳定。若不良反应严重程度为2级，建议降为1级后再酌情使用。本案例不良反应严重程度高达3-4级，经多学科专家充分讨论，建议永久停用帕博利珠单抗，并静脉大剂量输注糖皮质激素3～5 d，并给予免疫球蛋白处理[13-15]。患者出院时心脏标记物基本正常，提示治疗有效。对于病情稳定且糖皮质激素冲击无效的患者，可考虑使用他克莫司、霉酚酸酯或英夫利昔单抗[16]。帕博利珠单抗半衰期长且本例病情进展较快，严重可造成多器官衰竭，血液透析能加速其代谢[17]。

患者此前并无糖尿病史，对于药物引起的高血糖，首先应检查糖尿病抗体三项，判断是否为1型糖尿病。ICIs诱发的糖尿病诊疗基本上是参照暴发性1型糖尿病的方案，胰岛素治疗仍是首选。本案例糖尿病抗体三项阴性，尿酮体阴性，碳酸氢根较低，考虑为2型糖尿病且伴有代谢性酸中毒症状。该患者年纪较大、病情凶险，应立即启用胰岛素进行降血糖治疗，定时监测血糖、视病情调整用量，后期胰岛素减量并合用口服降糖药，说明胰岛功能并未完全损坏。对于患者出现的胃肠道反应，可通过检测血糖、尿酮体和血气值，判断是否为药物治疗或酮症酸中毒所引起，以防漏诊[18]。对于胰淀粉酶升高的糖尿病患者，可以监测胰高血糖素水平，以判断免疫系统被破坏是否特异性的攻击胰岛β细胞[19]。ICIs诱发的糖尿病抗体阳性居多，若谷氨酸脱羧酶抗体阴性，则需监测胰岛素自身抗体和胰岛细胞抗体[20]。糖皮质激素亦可减少胰岛β细胞分泌胰岛素，但在化疗期间因病情需要，正常使用是可行的，但需监测血糖并给予胰岛素或降糖药物，以防发生高血糖等严重并发症[21]。

ICIs近来应用广泛，相关不良反应也备受关注，已有报道[4]心脏相关ADR明确且心肌肌钙蛋白及非特异性心电图明确，早期造影可明确诊断区别于心肌梗死和心肌缺血，心脏MRI是必要的。同时，在癌症治疗期间，建议根据潜在病因来控制血糖，且许多癌症疗法是按周期进行，需要监测高血糖的同时可能还需要间歇性治疗[21]。因此，应尽早识别可能会出现的不良反应，以降低用药风险，为患者保驾护航。