服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行碘造影剂检查的指南推荐意见质量评价*

张爱玲，罗旭飞，孟海阳，张晶敏，李纳，秦贵军，鲁憬莉，康建，陈耀龙，4，张晓坚

(1.郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052；2.兰州大学公共卫生学院，兰州 730000；3.郑州大学第一附属医院内分泌及代谢科，郑州 450052；4.兰州大学基础医学院循证医学中心，兰州 730000)

二甲双胍是2型糖尿病患者控制血糖的基本药物，其在临床中应用非常广泛[1]。由于二甲双胍能够增加葡萄糖的无氧酵解，抑制肝脏和肌肉对乳酸的利用，可能增加乳酸酸中毒的风险[2]。2型糖尿病患者若存在以下一项或多项危险因素时可增加乳酸酸中毒风险：剂量过大、肾功能不全、充血性心力衰竭、感染、低氧血症、呼吸衰竭、酗酒等[3-4]。服用二甲双胍的患者进行碘造影剂检查时可能引起肾功能受损或使已有的肾损伤加重，进而导致二甲双胍在其体内蓄积引起乳酸酸中毒[5]。因此患者接受碘造影剂检查前需要对肾功能进行评估。但目前有关指南对服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行碘造影剂检查的推荐意见存在分歧。亟需对该相关指南的质量进行评价。本文首次采用国际上普遍接受的指南方法学质量评价工具AGREEⅡ(Appraisal of Guideline Research and Evaluation Ⅱ)[6-7]，对2型糖尿病患者服用二甲双胍进行碘造影剂检查的指南推荐意见进行质量评价，为临床指南更新和决策提供参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、中国知网和万方数据库；指南相关网站如医脉通、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute of Clinical Evidence，NICE)、苏格兰学会联合指南网络(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)、国际指南协作网(Guidelines International Network，GIN)、美国国立指南文库(National Guideline Clearinghouse，NGC)；同时手动检索百度、谷歌学术搜索引擎；检索时限均从建库至2021年11月28日。以“糖尿病”“二甲双胍”“指南”及其相应的不同方式为检索词；同时结合自由词和各数据库的主题词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索策略。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①国内外公开发表的有关2型糖尿病患者服用二甲双胍治疗的临床指南；②关于服用二甲双胍进行碘造影剂检查的指南报告了停药时机的推荐意见。排除标准：①推荐意见模糊不清的指南。②有更新指南的，排除旧版的；③语种非英语或汉语的。

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究者独立完成文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇到分歧，交由第三名研究者裁决。指南提取内容包括：指南名称、发布机构、发布年份、更新年份、指南类型、目标人群等；同时提取有关2型糖尿病患者服用二甲双胍进行碘造影剂检查的临床实践指南的推荐意见，并对推荐意见进行评价。

1.4指南的质量评价 由4名研究者分别使用AGREEⅡ对纳入指南进行质量评价。AGREEⅡ包含6个领域、23个条目和2个全面评价条目。6个领域分别是：指南的应用范围和目的，参与人员，指南开发的严谨性，指南呈现的清晰性，指南的应用性，指南编撰的独立性。

评价方法：对6个领域中每一个条目均按7分等级制进行评分；如没有与该条目相关的信息或报道则为非常差，计1分；如果报道质量很高，计7分；如不能全部满足标准或理由，则根据不同情况给予2～6分。每个条目之后都有一个注释框，由研究者填写打分理由。根据4名评价者给出的得分计算每个领域的得分，并转化为标准化百分比。计算公式：

(每部分的实际得分-可能的最低分)/(每部分可能的最高分-可能的最低分)×100%

得分越高，说明指南在该领域的方法学质量越高。

AGREEⅡ工具尽管已经被广泛使用，但是还没有提供一个统一的标准来解释得分。为了促进与现有研究的一致性，本研究采用以下方法：如果一个指南5或6个领域得分≥50%，则被强推荐；如果一个指南3或4个领域得分≥50%，则被推荐；如果一个指南1或2个领域得≥50%，则被弱推荐；如果一个指南所有领域得分<50%，则不被推荐[8]。

1.5统计学方法 本研究采用组内相关系数(intra group correlation coefficient，ICC)检验4名评价员研究者的评价结果间一致性程度。ICC值介于0～1之间，ICC<0.4时，一致性差；0.4≤ICC≤0.75时，一致性一般；ICC>0.75时，一致性较高。ICC通常在0.7以上才可接受。

2 结果

2.1文献检索结果 本文检索到文献1539篇。去除重复性文献剩余1410篇后，通过阅读文题和摘要进行初筛，剩余418篇。阅读全文后，最终纳入指南7部[1，9-14]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果 Fig.1 Literature screening process and results

2.2纳入指南的一般特征资料 本研究纳入指南7部[1，9-14]，发布时间分布在2014—2021年之间；各个指南的质量评价的评分见表1。

表1 纳入指南的基本情况和AGREEⅡ各个领域的平均得分 Tab.1 Basic information on the inclusion guidelines and the mean scores for each domain of AGREEⅡ

2.3ICC一致性检验结果 4名研究者对指南的ICC一致性检验结果见表2，7部指南的ICC值在0.803～0.976，说明评价者间的一致性较好。

表2 指南质量评价一致性检验 Tab.2 Guide quality evaluation consistency test

2.4指南质量评价结果

2.4.1范围与目的领域 主要考察指南对总体目的、涵盖卫生问题及目标人群地描述是否清晰明了。本文所纳入指南在该领域的平均得分为62.5%(44.4%～80.6%)，说明各个指南均能较为清晰的描述指南制定的目的和目标人群，部分指南能明确指出其所涵盖的卫生问题。仅有1部指南[14]在此领域得分<50%，原因在于其仅简单提及指南的构建原因及更新，未进一步阐述临床的使用人群。

2.4.2参与人员领域 主要评价指南在开发和应用中对参与人员的描述，包括指南制定者相关信息、指南使用者范围、目标人群意愿；平均得分为30.0%(12.5%～59.7%)。一部分指南仅描述了指南制定者的信息，且所有指南均缺少目标人群的意愿信息。仅有1部指南[11]的此领域得分>50%，对指南制定者的详细信息、分工描述清楚，对指南的使用者也有明确阐述。

2.4.3严谨性领域 主要评价指南对证据的总结、更新和推荐意见形成过程的方法学描述，平均得分为31.5%(13.5%～66.1%)。各指南对此领域描述的清晰程度不一，大部分指南对证据的检索方法、证据的标准、证据的优势和不足、发表前经专家的外部评审等方面均无描述。其中仅2部指南得分>50%[12，14]，对以上内容描述较为清晰。

2.4.4清晰性领域 主要从推荐意见陈述、适用条件和识别难易3个方面评价，平均得分为62.5%(52.8%～80.6%)。说明各个指南对该问题都进行了描述，且进行明确标识，大部分指南均能提炼出更为简明的表格。

2.4.5应用性领域 主要侧重指南应用过程中的促进和障碍因素、提供如何应用于实践的推荐建议和工具、可能需要的相关资源和监测审查标准等4个方面对指南进行评价，评价得分为26.5%(18.8%～42.7%)，所有指南的得分均<50%，是得分最低的领域。仅得分较高的1部指南[11]提供了指南的实施配套功能和描述了指南应用的不足，但是未对提供监控和审计标准；其他指南在该领域几乎无相关的描述。

2.4.6独立性领域 主要是对指南制定成员的利益冲突描述与处理，包括声明赞助的来源、利益冲突和处理方法的评价，平均得分为32.2%(4.2%～68.8%)。其中仅有3部指南[1，12-14]的得分>50%，说明大部分指南尚未记录该领域的信息。

2.5服用二甲双胍的糖尿病患者进行碘造影剂检查的推荐意见分析 通过对7部指南中关于服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行碘造影剂检查的推荐意见进行汇总分析。整体来看，肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)>60 mL·min·(1.73 m2)-1糖尿病患者使用二甲双胍是比较安全的，国外的指南均建议患者进行碘造影剂检查前后无需停药；而中国指南推荐患者，检查时应停用二甲双胍，在检查完成至少48 h后再次复查肾功能且无恶化的情况下才可继续使用二甲双胍。对eGFR在30～60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者各个的指南推荐意见分歧较大，结果见表3。另外，欧洲泌尿生殖放射学会指南、皇家澳大利亚和新西兰放射医师学院指南和美国放射学会指南中对eGFR<30mL·min·(1.73 m2)-1的患者推荐意见与2021版美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)指南建议eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者禁止使用二甲双胍的意见矛盾，因此该推荐意见的临床参考价值尚需再评价。

表3 服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行碘造影剂检查的推荐意见汇总 Tab.3 Summary of recommendations for iodine contrast screening in type 2 diabetic patients taking metformin

3 讨论

本研究为国内外首次采用AGREEⅡ工具对服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行碘造影剂检查的指南的推荐意见进行质量评价。通过对7部指南评价，发现不同的指南推荐意见分歧较大。还发现，指南制定组成员的专业相对较为单一，大部分指南是由放射科医生参与制定的，缺乏内分泌、肾内、药学等专家参与。甚至还发现ESUR、RANZCR和ACR指南中推荐eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者进行碘造影剂的检查时停用二甲双胍，待检查完成后48 h后复查eGFR，肾功能没有明显改变则可继续使用二甲双胍；然而这条推荐意见与2021年ADA指南建议eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1禁止使用二甲双胍[20]的意见存在矛盾。因此，建议指南制定者应遵循指南制定和更新的方法学，同时加强对指南各领域的描述及多学科合作；减少指南推荐意见的冲突。

此外，本研究还分析了每个指南关于患者行碘造影剂检查的推荐意见的证据来源，发现仅ESUR和RANZCR指南均引用了循证级别较高的Meta分析。美国放射学会指南引用了1篇回顾性研究；其余指南未发现引用文献依据或者引用了已经发表的指南。因此，大部分指南在该领域的推荐意见的证据级别较低。建议开展大规模的临床研究评估糖尿病患者进行碘造影剂检查的二甲双胍的停药时机。

二甲双胍不仅具有降糖作用，还可改善胰岛素抵抗、降低心血管疾病的发生率和死亡率[15]。因为其可促进葡萄糖向肌肉细胞转运和代谢，促进乳酸的生成；同时还可抑制肝脏中的糖异生酶，使乳酸代谢受阻。甚至一些病理情况如糖尿病并肾功能不全、充血性心力衰竭、感染、低氧血症、呼吸衰竭、酗酒、接受碘造影剂检查均可能导致患者体内乳酸增加，引起乳酸酸中毒[17]。相关机制可能是糖尿病并肾功能受损的患者可致内皮功能不全，增加碘造影剂致急性肾损伤的风险[18]；该类患者若发生造影剂肾病，可使二甲双胍在体内蓄积，导致乳酸酸中毒[19]。因而，为了减少碘造影剂对糖尿病患者的肾损伤，建议服用二甲双胍的患者进行碘造影剂检查后应充分水化，避免肾损伤。对于糖尿病肾病患者的eGFR<60 mL·min·(1.73 m2)-1时，碘造影剂的使用剂量应该最小化[21]；碘造影剂的最大剂量建议为：[5 mL×体质量(kg)/血清肌酐(mg·d-1)]，建议不超过300 mL[22]。

综上所述，本研究通过评价7部指南的质量，评估了其关于服用二甲双胍的2型糖尿病患者碘造影剂检查的推荐意见，获得以下结论：2型糖尿病患者服用二甲双胍进行碘造影剂检查时应根据eGFR水平选择停药时机。其中对eGFR>60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，大部分指南建议检查前后无需停药。对eGFR在30～60 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，指南推荐意见分歧较大。目前相关临床研究非常少，有待开展多中心的临床研究，为临床提供理论依据。对eGFR<30 mL·min·(1.73 m2)-1的患者，二甲双胍说明书和ADA指南均禁止使用该药，建议换用其他降糖药物。