防己黄芪汤加味对糖尿病肾脏病Ⅲ期患者蛋白尿及相关炎症因子的影响

杨 娜，冀晓红，苗 荟

(1. 商洛市中心医院,陕西 商洛 716000；2. 陕西省新安中心医院,陕西 新安 726000)

糖尿病肾脏病(DKD)是一种因糖尿病所致的肾脏微血管病变，具有病程长、易复发的特点，是慢性肾脏病的主要病因之一[1]。炎症介质参与DKD的发生、发展，炎症因子作为一种获得性危险因子可启动相关细胞因子网络，诱导多种损伤介质产生，最终导致肾脏受损[2]。临床若出现持续白蛋白尿，则会对肾脏造成不可逆损害，最终导致终末期肾病、肾衰竭、尿毒症等[1]。目前西医尚无理想治疗方案，多予综合对症支持治疗，但仍无法阻止病情进展，且长期西药治疗毒副作用较大，增加肾脏负担。中医药在DKD治疗中有独特的优势，中医认为外风内湿扰于肾是DKD的基本病机之一，因此临床应以益气祛风、健脾利水为治法。防己黄芪汤是一种祛湿剂，善于益气利水，治表虚不固之风水或风湿之证。本研究观察了防己黄芪汤加味辅助治疗DKD Ⅲ期患者的疗效及对蛋白尿及相关炎症因子的影响，旨在探讨中医特色治疗DKD的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《内科学·肾脏内科分册》[3]中的诊断标准，且经临床表现、实验室检查确诊；②按Mongensen诊断分期标准确定为DKD Ⅲ期；③临床表现为3个月内持续水肿、血压升高，持续性微量白蛋白尿，尿常规检查显示尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR)30～300 mg/g，尿蛋白排泄率(UAER)20～200 μg/min；④中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中脾肾气虚兼风湿内扰型的诊断标准，症见：汗出恶风，身重微肿，按之凹陷不易恢复，腰困重，面色萎黄，神疲乏力，头身肌肉肢节酸痛，尿频，滴沥不畅，尿多泡沫，舌质淡，苔白腻或白滑，脉沉缓或沉溺；⑤均有明确的糖尿病病史，病程>10年；⑥DKD病程1～8年；⑦年龄40～78岁；⑧患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴有严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病、免疫功能障碍者；②合并狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、药物性肾损害、肾血管疾病及其他病因所致的蛋白尿者；③原发性高血压、急慢性感染性疾病、恶性肿瘤、肾脏缩小、肾脏移植者；④血压、血糖难以控制者；⑤合并酮症酸中毒等严重糖尿病并发症者；⑥近期服用其他药物或伴其他生理或病理状况而影响效应指标判断者；⑦妊娠、哺乳期妇女、精神疾病史等特殊人群；⑧对本研究用药存在严重变态反应者。

1.3一般资料 根据上述标准，入选2018年8月—2020年7月在商洛市中心医院治疗的64例DKD患者，按随机平行法将患者分为2组：观察组32例，其中男19例，女13例；年龄40～76(56.9±2.7)岁；DKD病程2～7(4.31±1.22)年。对照组32例，其中男17例，女15例；年龄41～78(58.1±2.7)岁；DKD病程2～8(4.58±1.58)年。2组患者各基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理要求。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 予以常规西医综合治疗，包括低盐、低脂、低蛋白饮食；ACEI/ARB类药物降压治疗，必要时联合β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂，使血压控制在125～130/75～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)范围内；口服二甲双胍等药物或胰岛素控制血糖，使空腹血糖<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L；他汀类药物降血脂；α-硫酸锌抗氧化应激治疗等。治疗12周。

1.4.2观察组 在对照组给药方案基础上加用防己黄芪汤加味治疗。组方：黄芪20 g，粉防己、西洋参、茯苓各12 g，覆盆子、生姜皮各10 g，麸炒白术、砂仁、山茱萸、制僵蚕各9 g，炙甘草6 g。随症加减：水湿偏盛者加泽泻、猪苓各15 g；伴湿热者加白花蛇舌草、石苇各15 g；泡沫尿明显者加蝉蜕、徐长卿各15 g；血压偏高者加地龙、钩藤各10 g；血糖高者加麦冬、葛根各10 g；尿频者加肉桂、金樱子各10 g；头身肌肉肢节酸痛者加陈皮、半夏各15 g；伴有瘀血者加丹参、三七各8 g。上述诸药500 mL加温清水浸泡30 min，大火煮沸，文火煎至150 mL，水煎服，1剂/d，分早晚餐后温服。治疗12周。

1.5观察指标

1.5.1肾功能指标 治疗前后抽取清晨空腹状态下的肘部静脉血，采用罗氏Cobas Integra 800全自动生化仪检测血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)；收集2组患者治疗前后清晨第1次排尿的中段尿液10 mL，应用DCA2000尿白蛋白肌酐检测系统，采用抗原抗体凝集反应免疫比浊法检测尿微量白蛋白(mALB)，采用Benedict-Behre肌酐比色法检测尿肌酐浓度，计算尿白蛋白/尿肌酐比值(UACR)；收集2组患者治疗前后24 h尿液，混匀，留取8 mL，应用山东博科生物产业有限公司提供的BW-500尿液分析仪器，采用酶联免疫吸附法测定24hUAE，试剂盒由天津德普诊断产品有限公司提供。

1.5.2相关炎症因子水平 治疗前后空腹静脉取血，应用美国贝克曼库尔特全自动生化分析仪，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-13(IL-13)水平，检测试剂盒均由上海森雄科技实业有限公司提供。

1.5.3临床疗效 参考《肾内科学》[5]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]评价临床疗效，显效：临床症状消失，肾功能显著改善，24hUAE定量减少≥50%，中医症状积分减少>70%；有效：临床症状明显好转，肾功能稳定，24hUAE定量减少30%～50%，中医症状积分减少40%～69%；无效：未达到上述标准，或病情恶化，24hUAE减少<30%或持续增高，中医症候积分减少<40%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6统计学方法 数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析。计数资料比较用2检验；计量资料呈正态分布，采用表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组肾功能指标比较 治疗前2组患者各项肾功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血SCr、血BUN、mALB、UACR、24hUAE均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾脏病Ⅲ期患者治疗前后各项肾功能指标比较

续表

2.22组相关炎症因子水平比较 治疗前2组患者血清TNF-α、IL-8、IL-13水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组血清TNF-α、IL-8、IL-13水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前后各血清炎症因子水平比较

2.32组临床疗效比较 治疗12周后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

糖尿病是一种糖代谢紊乱性疾病，肾脏是其主要受累器官，初期可累及肾小球微血管，并在疾病进展过程中累及肾小管、肾间质、肾血管，进而病变累及全肾诱发DKD。该并发症是导致终末期肾病的第二位病因，且比其他肾脏疾病的治疗更加棘手[7]。DKD发病隐匿，Ⅰ～Ⅱ期DKD的临床症状无特异性，当疾病发展至Ⅲ期时可出现持续性微量蛋白尿，病理检查可见肾小球基底膜增厚、系膜增宽，小动脉壁出现玻璃样改变，此时肾脏病变已不可逆，但在此阶段通过积极治疗，有望阻止病情向大量蛋白尿发展，以延缓疾病进展速度[8-9]。目前，临床对DKD Ⅲ期尚无根治性治疗方案，且无突破性进展，多以降糖、降压、减少肾蛋白渗漏、改善微循环等西医对症治疗为主，用药后尽管有助于改善蛋白尿、保护肾功能，但长期治疗效果不甚满意，不能阻止病情进展。

鉴于DKD是由多种因素共同参与的，新的治疗观点建议通过不同药物联合，从不同途径阻断DKD病情进展。中医认为DKD属于“消渴病肾病”范畴，其病位在脾肾，脾失转输，肾失开合，加之外风内湿扰于肾，使浊邪内蕴，以致脾肾虚衰，气不摄血，肾脏气化无权，封藏失司，导致肾脏固摄无力，精微下泻(蛋白尿)[10-11]。因此临床治疗应以益气祛风、健脾利水为治疗原则。本研究采用防己黄芪汤加味治疗，方中黄芪补脾健中、益卫固表，且具有升发之性，能补气升阳，并善走肌表，是治虚性水肿之要药；粉防己利水消肿，使水湿下行，并可祛外袭之风邪，黄芪和防己一补一消，共奏扶正祛邪之功；白术补脾燥湿、脾气得健，恢复运化水湿功能，以利水固表；茯苓健脾渗湿、消肿利水；制僵蚕息风止痉、祛风止痛；西洋参能补助气分，并能补益血分；覆盆子益肾固精、疏利肾气；生姜皮和脾、行水、消肿；砂仁行气调中、和胃醒脾；山茱萸补益肝肾、收涩固脱；炙甘草不但能补益脾气，还可调和诸药。现代药理研究证实，黄芪可调节肾小球病变代谢紊乱，减少尿蛋白，抑制肾脏肥大，且可改善血液流变学，避免血液高凝所致的肾小球硬化，还可改善糖脂代谢、蛋白质代谢[12-13]；粉防己、茯苓可抑制电解质重复吸收，增加氯钠排泄，可增强肾上腺皮质功能[14-15]；制僵蚕具有抗过敏、抗炎、抗氧化应激损伤的作用，可促进组织修复[16]；西洋参可以增强机体免疫力，预防肾间质纤维化，减少尿蛋白漏出[17]。

DKD Ⅲ期主要临床表现为蛋白尿，其中尿mALB是临床针对DKD早期评估指标，可反映患者大血管和微血管病变程度；UACR是用于监测尿蛋白排出情况的一种新的、可靠的检测指标，与24 h尿蛋白有可靠的相关性，能够准确预测24 h尿蛋白排出量，可作为临床上理想的定性、定量诊断蛋白尿和随访的指标；24hUAE是评估DKD病情演变和疗效评估的重要参考指标，也是反映肾脏病变及肾功能有无异常的重要评定指标，其定量持续升高，是尿液中蛋白质含量增高、肾功能损害加重的重要标志[18]。炎症介质参与DKD的发生、发展，其中IL-8、IL-13、TNF-α等炎性因子高表达与蛋白尿增加呈正相关[19]。本研究结果显示，观察组治疗后的血SCr、血BUN、mALB、UACR、 24hUAE及TNF-α、IL-8、IL-13水平均低于对照组，治疗总有效率高于对照组。结果提示，相较于常规西医综合对症治疗，联合防己黄芪汤加味治疗能显著减少尿蛋白，抑制炎症因子释放，减轻肾功能损害，提高临床治疗效果。

综上所述，防己黄芪汤加味治疗DKD Ⅲ期疗效确切，可干预炎症因子表达，降低尿蛋白，延缓肾功能进行性损伤。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。