以中枢神经系统损害为首发表现的原发性干燥综合征15例临床分析

项 薇，康健捷，熊铁根，邓文婷，班俊杰，邓兵梅

原发性干燥综合征(primary sjögren's syndrome，pSS)是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。患者除有涎腺、泪腺功能受损引起的口干、眼干症状外，亦可累及神经系统；其中以周围神经受累多见，中枢神经系统(central nervous system，CNS)受累较少见，而以CNS为首发症状的更为少见，国内多为个案报道，极易误诊或漏诊[1]。本文回顾性分析我院以CNS损害为首发表现的pSS患者的临床资料，总结其临床表现、实验室指标及影像学特点，以提高临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2011年4月-2021年12月以CNS症状为首发表现在我院就诊、最终确诊为pSS的患者15例。本研究入组患者均经风湿免疫科专科医师会诊评估，符合2016年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)制定的pSS分类标准[2]，排除系统性红斑狼疮等其他结缔组织病，并诊断为pSS。

1.2 研究方法 收集所有入组患者临床资料，对其性别、发病年龄、首发症状、临床表现、实验室指标及影像学结果进行分析。实验室检查包括血常规、ENA谱、血管炎四项、甲状腺功能、类风湿因子(RF)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、C反应蛋白(CRP)、抗水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗体及脑脊液检查等。影像学检查包括头部和脊髓的核磁共振成像、CT等。

2 结 果

2.1 临床表现 15例患者中，男性3例(20%)，女性12例(80%)，男女比例为1∶4；首次发病年龄16～76岁，平均(45.53±16.19)岁；确诊年龄16～77岁，平均(48.33±16.58)岁，发病至确诊pSS时间1 w～20 y，平均发病32.37 m后确诊，其中5 y以上确诊3人。本组患者均以中枢神经系统受累为首发症状，其中头痛1例(6.67%)、头晕3例(20%)、呕吐3例(20%)、言语不清1例(6.67%)、面瘫1例(6.67%)、偏侧肢体无力4例(26.67%)、双下肢麻木无力2例(13.33%)、四肢麻木无力7例(46.67%)、颈胸背部疼痛4例(26.67%)、视物模糊1例(6.67%)。CNS病变表现为脑梗死5例(33.33%)、蛛网膜下腔出血1例(6.67%)、横贯性脊髓炎1例(6.67%)、延髓病变1例(6.67%)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)8例(53.33%)，其中NMOSD合并脑梗死1例(6.67%)。SS确诊前出现中枢神经系统症状复发3例(20%)，分别为视神经炎复发1次，脊髓炎复发1次，脑梗死复发3次。

2.2 实验室检查结果 所有15例患者确诊pSS时均行ENA谱、血管炎四项、甲状腺功能、IgA、IgG、IgM、RF、CRP等免疫指标检查；首次发病时有7例未行自身抗体检查，8例行自身抗体检测，其中2例首诊时查自身抗体(ENA谱、血管炎)均阴性。确诊时抗SSA抗体阳性15例(100%)，其中弱阳性(+)2例(13.13%)，强阳性()13例(86.67%)；抗SSB阳性11例(73.33%)，其中(+)7例(46.67%)，()1例(6.67%)，()3例(20%)；抗核抗体阳性15例(100%)，抗ds-DNA抗体阳性1例(6.67%)，抗R0-52阳性12例(80%)；抗心磷脂抗体ACL-G升高2例(13.33%)，髓过氧化物酶抗体升高3例(20%)；T3、T4降低3例(20%)，甲状腺过氧化物酶抗体升高2例(13.33%)，甲状腺球蛋白抗体升高1例(6.67%)，RF阳性3例(20%)；CRP升高1例(6.67%)，IgG升高3例(20%)，IgA升高3例(20%)，补体C3降低3例(20%)。10例患者行血清AQP4抗体检测，其中阳性7例(70%)。血红蛋白降低4例(26.67%)，白细胞降低1例(6.67%)，血小板降低1例(6.67%)。11例行腰穿检查，脑脊液压力(80～240)mmH2O，其中8例正常，3例轻度升高；脑脊液白细胞(4～130)×106/L，其中8例正常，2例轻度升高，1例中度升高；糖氯均正常，糖(2.1～4.9)mmol/L，氯(106～132)mmol/L；蛋白(0.27～1.46)g/L，其中2例轻度升高，1例中度升高；脑脊液IgG升高5例，IgM升高2例，IgA升高4例；3例行脑脊液寡克隆带检查均阴性。

2.3 影像学检查结果 所有15例患者中1例行头部CT检查示蛛网膜下腔出血(6.67%)，其余14例行头部或脊髓核磁共振检查。病变累及大脑半球5例(33.33%)、脑干8例(53.33%)、小脑1例(6.67%)、脊髓8例(53.33%)、视神经1例(6.67%)。5例脑梗死病变中病灶位于大脑半球4例(26.67%)，分别累及侧脑室旁、丘脑、额颞顶枕叶皮质及皮质下白质，位于小脑半球1例(6.67%)(见图1)。10例炎性脱髓鞘病变中病灶位于胼胝体1例(6.67%)，脑桥及桥臂2例(13.33%)，延髓6例(40%)，其中累及延髓极后区2例(13.33%)；脊髓8例(53.33%)，均为长节段脊髓病变(≥3个椎体节段)，主要累及颈髓7例(46.67%)及胸髓5例(33.33%)(见图2、3)。

2.4 治疗及预后 所有患者中接受抗栓治疗5例(33.33%)，免疫治疗12例(80%)，其中激素冲击治疗12例(80%)，丙球冲击治疗7例(46.67%)，口服免疫抑制剂7例(46.67%)，分别为环磷酰胺1例，硫唑嘌呤3例，吗替麦考酚酯3例。13例(86.67%)患者治疗后症状好转，1例伴发感染后放弃治疗，5例(33.33%)患者治疗后随访过程中出现中枢神经系统症状复发，其中4例患者表现为脊髓炎，1例为脑梗死。

A～F 表现为复发性脑梗死患者首次发病时MR示左侧基底节区、颞叶、枕叶多发DWI点状高信号(A～B)，MRA示左侧大脑中动脉水平段狭窄(C)；复发时MR示左侧额叶、侧脑室旁多发DWI点状高信号(D～E)，MRA示左侧颈内动脉狭窄，左侧大脑中动脉M1段狭窄、M2段以远闭塞。H～I：NMOSD合并脑梗死患者MR示右侧额颞顶枕叶及岛叶DWI高信号，CTA示右侧大脑中动脉M2段闭塞

A～D：T2、T2 flair示胼胝体体部、脑桥及右侧桥臂斑片状高信号。E～H：延髓极后区可见斑片状长T1长T2信号

A～D：延髓-C4水平脊髓稍增粗，内见条片状长T1长T2信号，增强扫描轻度斑片状强化(D)，相应周围软脊膜线样强化。E～H：T3～T7椎体水平脊髓略增粗，内见条片状等T1长T2信号，增强扫描局部可见轻度强化(H)

3 讨 论

原发性干燥综合征合并神经系统病变以周围神经系统受累常见，而CNS受累相对少见，有关其发病率报道存在明显差异，波动于3.6%～68%之间[3]，可能与各研究样本量较小、存在选择偏倚或参照的分类标准不同等因素有关。CNS症状多出现于pSS病程的哪一阶段，目前也无统一认识。Massara等[4]发现在25例pSS合并CNS损害的患者中有52%在发病时即出现CNS症状，48%患者CNS症状出现于pSS诊断后7 y左右，提示pSS患者CNS损害可能存在双峰时间模式，可于疾病初期或者晚期出现。李伟等[5]回顾性分析35例pSS继发中枢神经系统血管炎患者，发现68.57%以CNS症状首发。费允云等[6]对21例合并CNS病变的pSS患者进行回顾性分析，发现有10例患者以CNS病变为首发表现，占47.6%；CNS症状出现时pSS的平均病程(4±6) y，在3 y内发病者占61.9%。以上研究提示CNS症状可出现于pSS早期，当其先于其他干燥综合征典型症状出现时，pSS容易漏诊误诊。

本研究中入组的患者均以CNS损害为首发表现，女性明显多于男性，男女比例1∶4，以中年患者居多，与既往文献报道一致。首次发病至确诊pSS时间长短不一，最长者发病20 y后才确诊。首发症状多种多样，以双侧或偏侧肢体麻木无力最常见，其次为头晕、颈胸背部疼痛。核磁共振提示CNS受累部位以脊髓最多，且均为长节段脊髓受累(见图3)，其次为延髓、大脑半球(见图2)。病变性质主要为CNS炎性脱髓鞘病变及脑血管病，其中又以颈胸段长节段脊髓炎最常见，其次为脑梗死。脑梗死病灶以单侧多见，前后循环均可受累，以前循环梗死多见，可表现为穿支动脉闭塞性脑梗死，也可表现为分水岭脑梗死或大面积脑梗死，多伴有颅内大动脉狭窄或闭塞(见图1)。本研究中5例脑梗死患者均无常见动脉粥样硬化危险因素，经筛查排除心源性脑栓塞、易栓症及其他风湿免疫疾病，颅内动脉狭窄、脑梗死病因考虑与pSS继发的CNS血管炎有关。目前研究认为，血管炎是pSS神经系统损害的重要病理机制之一，主要累及小血管，以白质内的皮质下及脑室周围的血管最为常见，也可累及颅内的大、中血管[5，7]，主要表现为单核细胞和中性粒细胞浸润、血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖、免疫复合物沉积等，这些病理变化可改变或破坏正常的血管壁结构，导致管腔闭塞或破裂引起缺血性或出血性脑血管病[8]。在既往病例报道中，pSS以CNS首发者以炎性脱髓鞘事件最多见[9～11]，与本研究一致。本组病例中以NMOSD样表现最多见，其中7例AQP4抗体阳性，1例AQP4抗体阴性。目前对pSS与NMOSD之间的关系尚未完全阐明，NMOSD是pSS多器官损害的一部分还是一种独立疾病存在争议，由于在缺少NMO典型表现的pSS患者血清中很少检测到AQP4抗体，故目前更倾向于二者为共存关系[12]。有学者发现唾液腺中也可表达AQP，pSS患者体内出现AQP也很常见[13]，进而提出AQP表位扩散学说[14]。该学说认为，AQP4主要表达于CNS系统，AQP5主要表达于唾液腺，因此在唾液腺和CNS中很可能存在共同的靶点，抗AQP4抗体可同时结合AQP4及AQP5，导致外分泌腺及CNS损伤[15]，但该假说无法解释抗AQP4抗体阴性的情况，对于符合NMOSD核心临床特征但AQP4抗体阴性的pSS患者，其CNS表现可能仅为pSS神经系统受累表现。还有学者认为，在pSS合并NMOSD的患者中，CNS病变继发于AQP4-IgG引起的星形细胞病变，而不是pSS中所见的血管炎[16]；但本研究中有1例患者几乎同时出现脑梗死及AQP4抗体阳性长节段脊髓炎表现，提示二者机制并不一定是完全独立的。除上述表现外，文献报道pSS还可以多发性硬化样病变[17]、进行性小脑变性[18]、小脑萎缩[19，20]为首发表现。本组病例中有20%患者在确诊pSS前出现CNS症状复发，分别为脑梗死、脊髓炎、视神经炎复发，其中以脑梗死复发次数最多。复发型卒中在pSS中较罕见[21]，本研究中1例患者表现为前、后循环多次梗死，1例患者在首诊住院期间即先后出现脊髓炎及大脑中动脉供血区大面积脑梗死表现。有33.33%的患者在确诊后经常规治疗仍出现复发，均为表现为NMOSD的患者。以上结果提示，对不明原因的复发性CNS病变，尤其是复发性脱髓鞘事件或脑血管病时，应考虑原发性干燥综合征的可能；部分表现为NMOSD的患者常规治疗复发概率高，可能需给予更强的免疫抑制治疗。

pSS患者血清中可检测到多种自身抗体，抗SSA、抗SSB抗体是pSS患者最具特征性的自身抗体，其中抗SSA抗体阳性具有诊断意义。在本组病例中亦检测到多种自身抗体，确诊时抗SSA抗体和抗核抗体阳性率最高，达100%，其次为抗R0-52抗体(阳性率80%)和抗SSB抗体(阳性率73.33%)。但在首诊时仅53%的患者进行了自身抗体检测，其中抗SSA阳性率为75%。提示SSA可能与疾病严重程度有关，越到疾病后期阳性率越高，早期出现CNS症状时抗SSA等自身抗体可能阴性，导致延误诊断。本研究中1例表现为复发性脑梗死的pSS患者，首诊时自身抗体阴性，10 y后才逐渐出现自身抗体阳性及猖獗齿等其他SS表现，为本研究中确诊时间最长的病例。因此对病因不明的CNS病变，应及时行自身抗体检查，对于首诊时自身抗体阴性的患者，若出现症状反复，也应注意复查自身抗体，尤其是抗SSA抗体。有学者认为，抗SSA抗体在pSS血管炎病理改变中发挥介导或增强血管损伤的作用，可能与pSS患者出现CNS受累及病情严重程度相关，抗SSA抗体阳性者比阴性患者CNS病变程度更严重，病变范围更广[7，22]。Fan等的研究中发现，抗SSA的滴度在神经系统受累的患者中明显高于无神经系统受累的患者，且在CNS受累的pSS患者中甚至更高；而与无神经系统受累的pSS患者相比，抗SSB抗体滴度在神经系统受累的患者中较低；提示抗SSA抗体和抗SSB抗体可能在pSS相关神经损伤的发病机制中发挥不同的作用[23]。Kurotaki等报道了1例以无菌性脑膜炎为首发表现的亚临床SS患者CSF中抗SSA和抗SSB抗体显著升高，且与CSF IgG/血清IgG比率相比，抗SSA和抗SSB抗体滴度的CSF/血清比率更高，提出CSF中抗SSA和抗SSB抗体可能在脑膜炎的发病中起作用[24]。本组病例中血清抗SSA抗体阳性率显著高于其他自身抗体，强阳性者达86.67%，与既往报道一致；抗SSB抗体阳性率亦较高，但以弱阳性者居多。因无对照组比较，尚需进一步研究以确定其意义。

有文献报道，补体C4降低与pSS 患者CNS受累相关。Massara等发现，有CNS受累的pSS患者中补体C4降低的发生率高于无CNS受累者，且补体C4降低的患者较C4正常者临床症状更重，复发率更高[4]。但在本研究中仅有3例补体C3降低，1例补体C4轻度升高，未观察到补体C4降低，可能与样本量较少有关。本组病例中患者脑脊液多数正常，部分轻度异常，以细胞数增多或蛋白升高为主，但脑脊液中免疫球蛋白升高者相对较多，其中以IgG、IgA升高最多，与文献报道一致[4，6，25]，故临床上对疑似pSS的患者除脑脊液常规生化外，行免疫球蛋白检查有一定提示意义。

综上所述，CNS症状可先于pSS其他症状出现，以CNS受累为首发表现的pSS多见于中年女性，首发症状多种多样，常见表现为长节段脊髓炎及脑梗死，抗SSA抗体阳性率高，易复发；首次发病时未进行自身抗体检查，或在CNS病变复发时未监测自身抗体，是pSS延误诊断的重要原因。因此，对不明原因的CNS病变，尤其是复发性脱髓鞘事件或脑梗死时，应及时行ENA自身抗体谱、腰穿、MR等检查，并注意询问有无眼干、口干、猖獗齿等pSS相关症状，对早期诊断pSS有重要意义。部分表现为NMOSD的患者常规治疗复发概率高，早期诊断pSS并给予更强的免疫抑制治疗对预防复发尤为重要。