养血清脑颗粒治疗高血压头痛的临床研究Meta分析

李倩倩，杨园园，曹锦江，袁有才

高血压病为临床常见的慢性病，多数高血压患者会有不同程度的头痛，即使血压得到控制，头痛仍会持续。大多数患者临床表现为单侧或双侧头部跳痛，呈持续性，症状时轻时重，受劳累、情绪波动、气候变化等因素的影响[1]。高血压患者约80%会出现头痛，高血压头痛的常规治疗主要是降压药与镇痛、镇静剂合用，虽有一定效果，但副作用明显，如过度使用性头痛、嗜睡、抑郁、锥体外系等症，从而降低患者依从性，达不到预期疗效。根据发病因素，西医将头痛分为原发性头痛和继发性头痛，其中因神经病变引发的头痛为继发性头痛的一种，治疗难度较大[2]。我国医学在高血压头痛治疗上有独特的思路，常采取平肝潜阳、滋阴补肾、通络活血等治法，具有上述作用的养血清脑颗粒就是一种对高血压头痛非常有效的中药制剂。本次研究运用Meta分析进一步明确养血清脑颗粒治疗高血压头痛的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：治疗组和对照组进行随机对照临床试验，全部患者均坚持服用原降压药物，且血压稳定，同时治疗组在此基础上服用养血清脑颗粒，对照组仅服用常规降压药，或在常规降压药物基础上服用西比灵、镇脑宁。分组方法中提及“随机”的文献，不论是否采用单盲、双盲均可纳入；(2)观察对象：文献中患者均为成人，且均符合2004年《中国高血压防治指南》的诊断标准；研究对象血压已降至120～159/70～94 mmHg之间，但仍有不同程度头痛症状；(3)干预措施：治疗组干预措施为“养血清脑颗粒”，对照组为仅服用常规降压药，或在常规降压药物的基础上服用西比灵、镇脑宁；(4)文献要求：检索2001-2020年间的文献；治疗组和对照组总样本量大于70人；治疗时间≥10 d；(5)判定临床疗效的标准：记录有效(痊愈、显效、有效)和无效(无效、恶化)人数，用VAS评定疗效。疗效还可通过头痛程度、部位、时间，CBA检验，TCD检查等体现；(6)养血清脑颗粒用量为4.0 g/包，1包/次，3次/d。在服药期间，暂停服用镇痛药、镇静药、活血化瘀药物等；(7)治疗组和对照组纳入患者基线相似，且组间平衡好、可比性高。

1.2 排除标准 (1)分组方法中，未提及“随机”的临床对照试验；(2)治疗组采用中药汤剂、丸剂等而未采用颗粒剂的文献；(3)未报告结果指标的文献；(4)临床个案报道、经验总结、综述、动物试验研究等非临床研究文献；(5)观察对象基线出入较大，无组间平衡比较的文献。

1.3 搜集资料 计算机检索以下数据库：CNKI、维普网、万方、PubMed数据库，检索2001-2020年发表的相关研究，中文检索词：“养血清脑颗粒；高血压头痛”、英文检索词：“nourish serum brain granules；hypertension and headache”。初步检索出相关文献共有347篇，筛选摘要和全文后，共11篇符合条件，并对其进行全面和详细的评价。

1.4 资料提取 (1)基本资料：报告题目、样本量、病例来源、平均年龄等；(2)研究特点：纳入标准、分组方法、诊断、组间可比性、疗效性判定标准等；(3)研究对象特征：平均年龄、病程长短、受试者例数等；(4)试验细节：分组方法是否提及随机、单盲或双盲；(5)试验结果：主要结局以及次要结局指标、统计方法的描述；(6)研究对象出现具体不良反应及例数。

1.5 质量评价 按照Cochrane手册5.3.0的偏倚风险评估工具评价RCT的研究质量。

1.6 统计学处理 使用Review Mananger 5.3对纳入数据进行分析，确保数据输入准确无误。对其进行异质性检验，检验水准P=0.1，I2=50%，I2=0%。若P>0.1且I2<50%时无明显异质性，采用固定效应模型；反之，则认为存在高度异质性，采用随机效应模型。效应量采用相对危险度(RR)表示，并给出95%CI，制作森林图。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果(见图1)

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究资料的基本特征和方法学质量评价 (见表1)

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 以总效率为结局指标的有效性评价分析

2.3.1 纳入以总有效率为结局指标的文献8篇，治疗组在常规降压药基础上加服养血清脑颗粒，对照组仅口服降压药。两组用药比较进行数据分析，森林图示：治疗组和对照组纳入741人，异质性检验示I2=43%，P=0.09，表明报告有同质性，故采用固定效应模型，Meta分析示(RR=1.55，95%CI1.42～1.69)。与对照组相比，治疗组能显著改善高血压性头痛(见图2)。

2.3.2 共纳入以总有效率为结局指标的文献3篇，治疗组在常规降压药基础上加服养血清脑颗粒，对照组在常规降压药基础上加服西比灵、镇脑宁。森林图示：纳入对象有263人，异质性检验I2=0%，P=0.46，提示其具有同质性，故采用固定效应模型，指标分析示(RR=1.44，95%CI1.23～1.68)，说明针对高血压头痛的治疗，养血清脑颗粒的效果优于对照组(见图3)。

2.3.3 纳入资料的Meta分析 将11项随机对照试验中观察组与对照组的用药进行分析，森林图示：纳入总数为1 004人，异质性检验示I2=28%，P=0.18，说明文献具有同质性，采用固定效应模型，结果示(RR=1.52，95%CI1.41～1.64)，结果表明养血清脑颗粒治疗高血压头痛的疗效优于对照组(见图4)。

2.3.4 以总有效率、VAS评分为结局指标的评价结果 共纳入以总有效率、VAS评分为结局指标的文献3篇，治疗组在常规降压药基础上加服养血清脑颗粒，对照组仅口服降压药，纳入人数为289，异质性检验I2=0%，P=0.75，纳入报告具有同质性，采用固定效应模型，(RR=1.46，95%CI1.29～1.64)，表明养血清脑颗粒治疗高血压头痛的疗效优于对照组(见图5)。

2.4 敏感性分析 剔除1篇文献后，将10项随机对照试验重新分析后未改变实质结果，表明结果可信，与剔除前结果相似。剔除1篇后研究总数为908人，异质性检验示I2=34%，P=0.14，说明纳入文献具有同质性，故采用固定效应模型(RR=1.54，95%CI1.42～1.67)，表明养血清脑颗粒治疗高血压头痛优于对照组(见图6)。

2.5 不良反应 纳入文献中，3篇未报道不良反应；2 篇报道未出现不良反应；5篇报道治疗组中出现9例不良反应，表现为轻度消化道症状，不影响继续服药；2篇报道了对照组出现6例不良反应，镇脑宁组、西比灵组分别出现2例胃痛、1例皮肤瘙痒。7篇均因不良反应较轻，没有脱落病历。

图2 养血清脑颗粒组VS单纯降压药组总有效率评价的Meta分析

图3 养血清脑颗粒组VS西比灵、镇脑宁组总有效率评价的Meta分析

图4 养血清脑颗粒组VS对照组总有效率评价的Meta比较

图5 养血清脑颗粒组VS对照组总有效率评价的Meta比较

图6 养血清脑颗粒组VS对照组总有效率评价的Meta比较

3 讨 论

中医在《内经》中已对头痛的病因病机进行了陈述，认为高血压头痛归属“头痛”、“眩晕”等范畴，发病原因主要为肝阳上扰、肝肾亏虚。养血清脑颗粒的主要成分有川芎、熟地、当归、白芍、决明子、珍珠母、夏枯草、细辛等，具有养血通络、平肝潜阳的功效。现代药理研究表明，川芎中所含的川芎嗪能非竞争性抑制鼠背根节神经元ATP激活电流，这提示川芎具有镇痛作用[14]。当归中含有的藁本内酯具有良好的镇静作用，改善血液循环。实验表明，当归可促进受损神经再生，对神经系统损伤有修复、镇痛、镇静等作用[15]。白芍其提取物白芍总苷可加强吗啡的镇痛作用，具有镇痛镇静与抗惊厥的效果[16]。辛温之细辛可祛风散寒止痛，药理研究表明细辛甲醇提取物的镇痛作用强于阿司匹林，具有外周镇痛作用。从临床研究与现代药理方面分析，养血清脑颗粒具有镇静镇痛作用，对于高血压头痛疗效确切。

现代研究发现，头部痛敏结构痛觉感受器在头痛的发作过程中发挥着重要作用，可将外界接收的各种刺激信号及机体各种生化改变通过相关通路传至大脑皮质，进而诱发头痛。西医认为，这可能与脑血管痉挛、脑动脉舒缩功能障碍、大脑功能紊乱等有关[17，18]，其中血管痉挛继发的一氧化氮、5-羟色胺等炎症因子释放，引起血管发生神经源性的炎症，同时感觉神经元的敏感程度增强，放大了痛觉的神经信号，进而产生疼痛感觉[19]。通过调节脑细胞内钙离子浓度，可改善患者的血管收缩功能，增加血管弹性，缓解脑血管痉挛，从而减轻头痛症状[20]。有研究认为，ET-1与血管痉挛关系密切，ET-1是一种血管收缩剂，它是由血管内皮细胞合成与分泌的一种内源性血管活性物质，由21个氨基酸构成，可以增强血管收缩功能，在血管的多种病理生理过程都有参与并发挥重要的作用[21～23]。

本次对养血清脑颗粒治疗高血压头痛疗效的研究，遵循临床实践中的客观规律，证明了养血清脑颗粒显著的临床疗效，这为临床实践提供了相对可靠的循证医学证据。另外，脑血管痉挛是临床研究的热点，具有较好的应用价值，养血清脑颗粒可能起到缓解脑血管痉挛的作用，但确切的作用机制尚待进一步阐明。