艾滋病肺孢子菌肺炎患者合并巨细胞病毒共感染的危险因素分析

杨红红， 孟慧玲， 李明丹， 白 艳， 何 坤， 刘 敏

人巨细胞病毒（CMV）是人类病毒性疾病最常见的病原体之一，当患者免疫力低下时，比如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，病毒可入侵血液系统从而播散至全身，引起CMV血症。肺孢子菌肺炎（PCP）是由耶氏肺孢子菌所致的一种机会性感染，主要导致急性呼吸困难及严重的低氧血症，死亡率较高[1]。《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》指出[2]，HIV感染者/艾滋病（AIDS)患者合并PCP，无论其CD4+T淋巴细胞（CD4细胞）水平，则进入艾滋病期。AIDS患者由于其免疫力低下，容易发生肺孢子菌和CMV共感染。姜辉等[3]研究发现，女性、合并真菌感染、进行有创机械通气是非HIV-PCP患者合并CMV血症的独立危险因素，但未见关于AIDS-PCP患者合并CMV感染的危险因素研究。因此，本研究回顾性分析了同一时期住院患者中AIDS-PCP患者合并CMV血症的危险因素以及对患者生存结局的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2020年1—12月就诊于重庆市公共卫生医疗救治中心感染科的AIDS合并PCP（简称AIDSPCP）患者共352例。AIDS诊断符合《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》[2]。PCP诊断符合《艾滋病合并肺孢子菌肺炎临床诊疗的专家共识》[4]。

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，收集并统计患者的临床资料：①患者的一般情况；②血液检测结果，即pH、动脉血氧分压（PaO2）、乳酸（Lac）、白细胞（WBC）、中性粒细胞数（N）、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）、C反应蛋白（CRP）、乳酸脱氢酶（LDH）、白蛋白（ALB）、真菌(1,3)-β-D-葡聚糖（BDG）、CD4细胞、HIV病毒载量（HIV-RNA）；③合并其他机会性感染情况；④根据入院时CMVDNA是否阳性，分为CMV血症组和非CMV血症组，分析发生CMV血症的危险因素及预后影响因素；⑤住院天数及28 d病死率。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，比较采用t检验，不符合正态分布者以中位数（四分位数）表示，比较采用秩和检验；计数资料以率表示，比较采用χ2检验。将单因素分析中具有统计学意义的变量进行logistic多因素回归分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

本研究纳入的352例AIDS-PCP患者中，由于15例患者资料不全，最终纳入337例。其中男性252例、女性85例，平均年龄（49.7±14.2）岁（19～82岁）；以异性性传播为主，占83.7%（282例），同性性传播占7.7%（26例），其他及不详占8.6%（29例）。所有AIDS-PCP患者中，144例（42.7%）入院时CMV-DNA阳性（CMV血症组），193例（57.3%）入院时CMV-DNA阴性（非CMV血症组）。两组年龄、性别、是否吸烟等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 临床症状和实验室检查

CMV血症组发热、体重下降的占比高于非CMV血症组，非CMV血症组咳嗽占比高于CMV血症组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。CMV血症组和非CMV血症组在入院时pH、PaO2、CRP、N、LDH、ALB、BDG、CD4细胞差异有统计学意义（P＜0.05），但Lac、WBC、HB、PLT、HIV-RNA等差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 （续）Table 1（continued）

表1 AIDS-PCP患者合并CMV血症的单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for cytomegalovirus and Pneumocystis pneumonia coinfection in AIDS patients

2.3 合并机会性感染及转归

CMV血症组合并细菌、口腔及食道真菌、结核、隐球菌的发病率均较非CMV组高，但差异均无统计学意义（P＜0.05）。所有患者均按照《中国艾滋病诊疗指南（2018年版）》[2]抗PCP、抗CMV治疗，两组住院时间差异无统计学意义，但CMV血症组28 d病死率明显高于非CMV血症组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 合并机会性感染及治疗转归情况Table 2 Opportunistic infections and treatment outcomes compared between patients with/without CMV-PCP coinfection

2.4 合并CMV血症的多因素 logistic 回归分析

将单因素分析P＜0.05的指标（pH、PaO2、CRP、N、LDH、ALB、BDG、CD4细胞）均作为协变量引入logistic多因素回归分析，结果显示PaO2、ALB、CD4细胞是PCP-AIDS患者合并CMV血症的独立危险因素，见表3。

表3 AIDS-PCP合并CMV血症的多因素分析Table 3 Multivariate logistic analysis of risk factors for cytomegalovirus and Pneumocystis pneumonia coinfection in AIDS patients

3 讨论

CMV在人群中感染率高，在免疫功能正常时呈现隐性感染，当免疫功能低下时，病毒可能会入侵血液系统从而播散至全身，引起CMV血症[5]。目前CMV-DNA被认为是检测CMV感染的金标准[4]，AIDS患者血浆中检出CMV-DNA，提示CMV感染处于激活状态[6]。本研究AIDS-PCP患者中，入院时血浆CMV-DNA阳性的发生率为42.7%，与姜辉等[3]报道的非HIV-PCP患者合并CMV感染的发生率相近。

单因素分析显示：pH、PaO2、LDH、BDG等是AIDS-PCP患者合并CMV感染的危险因素。其中，LDH及BDG是诊断PCP的重要指标，LDH水平与病情严重程度呈正相关。《艾滋病合并肺孢子菌肺炎临床诊疗的专家共识》[4]指出：LDH＞5000 mg/L需考虑重症PCP。PaO2亦是评估是否为重症PCP的重要指标，虽多因素分析显示LDH非独立危险因素，而PaO2是独立危险因素，但LDH亦不容忽视。血清ALB是一种重要的抗氧化物质，其在维持血液胶体渗透压、清除自由基等发面发挥了重要作用，它不仅仅反映机体的营养状态，还是危重症患者愈后不良的独立危险因素[7]，亦有研究表明，血清ALB水平与PCP患者的病情严重程度亦呈负相关[8]。本研究显示，血清低ALB水平是AIDS-PCP患者合并CMV的独立危险因素。因高LDH、低PaO2、低ALB水平都与AIDS-PCP患者是否为重症息息相关，这就提示临床医师对于重症AIDS-PCP患者，入院后需积极完善CMVDNA检查，明确有无合并CMV感染，进一步明确有无器官受累表现，从而早诊断、早治疗。

既往研究发现，CD4细胞是AIDS合并CMV感染的危险因素，CD4细胞越低，合并CMV感染的风险就越高[9]。对于AIDS-PCP患者，我们比较了CMV血症组与非CMV血症组的CD4细胞，单因素及多因素分析均显示，CD4细胞是AIDSPCP患者合并CMV的独立危险因素。对于AIDSPCP患者，其CD4水平越低，越易合并CMV感染，因此，在AIDS-PCP住院患者中，低CD4细胞患者需注意CMV感染的筛查。另外，对于CD4细胞极低的患者，其复合感染率较高。有研究报道AIDS-PCP患者复合感染率高达78.33%，细菌、真菌、结核等是常见的复合菌感染[10]。本研究发现，AIDS-PCP合并CMV血症者，其细菌、真菌、结核、隐球菌的复合发病率均高于AIDS-PCP未合并CMV患者，但差异没有统计学意义。女性亦被发现是非HIV的PCP患者合并CMV血症的独立危险因素，而本研究两组性别差异无统计学意义，可能是因为其研究群体为免疫功能正常人群，而本研究与免疫功能低下人群有关。

对于CMV感染是否会增加PCP预后不良的风险，研究结果不一致。在非HIV-PCP及HIVPCP研究中，均有学者认为CMV感染与PCP患者预后无关[11-12]，但大部分学者认为CMV感染增加了PCP预后不良的风险[3,13]。本研究发现，尽管两组住院时间差异无统计学意义，但CMV血症组死亡率较非CMV血症组大大增加（P＜0.05）。其死亡率增加可能与①病毒感染对呼吸暴发的抑制作用有关；②是否合并器官受累的CMV病，特别是CMV肺炎，因CMV肺炎的诊断较为困难，主要依靠临床症状、影像学改变及病理结果（肺组织或细胞中见CMV包涵体），且CMV肺炎的临床症状与影像学检查，常常与PCP相似，因此增加了诊断难度。

综上所述，本研究发现，AIDS-PCP患者合并CMV的发生率、死亡率较高，且低PaO2、低ALB及低CD4细胞水平是AIDS-PCP患者的独立危险因素，因此，此类患者需重视CMV-DNA的筛查，早诊断、早治疗，尽可能提高患者生存率。本研究的不足之处在于为回顾性研究，且因检查条件的限制，未对CMV感染是否累及肺、消化系统、中枢神经系统等进一步分析，但这并不影响本研究结果。