基于弥散张量成像主观认知下降患者脑效应机制研究进展

王 丰，李 莎，胡赛琴，林 楠，李晓陵，吕 静，张 仪，王 鹏

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨 150040)

主观认知下降(Subjective cognitive decline,SCD)是指持续性地自我感觉记忆力下降以及其他进行性认知水平较前有所下降，但客观神经心理检测仍在正常范围内的一种由正常老化向痴呆过渡的病理状态[1],日益被认为是发展为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的高风险因素。尽管目前AD无法治愈，但将SCD作为潜在的前驱症状可作为早期检测神经退行性疾病的第一步，能帮助人们提前计划未来，减缓SCD发展为轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)和(或)AD的进程[2]。此进程可由磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)技术所观察到，据有关研究发现白质的损伤和认知相关[3]，且白质病变可能早于灰质[4]，SCD中相对较低的白质完整性可能是未来认知能力下降风险的早期有用生物标志物，弥散张量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)能够有效地观察和追踪脑白质纤维束的形状和病变，早期识别SCD和监测SCD向MCI及AD转化的病情进展，及早地采取干预措施，具有作为检测未来认知能力下降的生物标志物的潜力。

1 SCD

SCD这一观念于1982年由Reisberg等[5]首先提出，这种病理状态需排除其他因素的影响，如感染中毒等急性事件、焦虑抑郁等负面情绪、系统性疾病以及神经系统疾病等[6]，越来越多的研究数据表明SCD与AD关系密切[7]，根据流行病学的研究，SCD患者的痴呆转化率为2.33%，一些随访4年以上的研究发现SCD患者中有14.1%进展为痴呆，从SCD到MCI或AD的年转化率分别约为6.6%和2.3%[8]，且在未来某个阶段转换成MCI或痴呆的风险会比认知无损害的人群增加2～3倍[9]，属于AD临床前的阶段[1]，其特征主要为：①无AD临床症状；②有淀粉样物质的沉积，可在脑组织中检测到β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,aβ)、总tau蛋白(Total tau protein,T-tau)、去磷酸化tau蛋白(Phosphorylated tau protein,P-tau)等物质的沉积[10-11]；③存在神经变性，如神经的脱髓鞘改变、神经胶质细胞增生、神经元坏死等，功能性磁共振检查颞叶代谢减低，颞叶、顶叶脑血流灌注减少[12]，结构磁共振检查表现皮质变薄、海马萎缩等[13]；④具有主观感觉到的记忆功能进行性下降[1]。

近些年来，SCD根据不同的纳入标准曾使用多种概念术语，包括主观认知主诉、主观记忆主诉、主观记忆障碍、主观认知障碍、主观记忆衰退等[14-16]， 2014年主观认知衰退倡议(SCD-I)将多个描述统一为一个标准的术语 SCD[1]。

2 DTI

DTI是以水分子呈正态分布扩散为前提，是弥散加权成像(Diffusion weighted imaging,DWI)技术基础上的发展和延伸，可三维立体地观察神经纤维束的走行方向及其形状的改变，且是当前非侵入性地有效观察和追踪脑白质纤维束的唯一检查方法[17]。主要的测量指标[18]为：①各向异性程度：主要反映了水分子在空间上的位移程度，与组织的方向相关，主要的定量分析参数有：相对各向异性指数(Relative anisotropy,RA)、部分各向异性分数(Fractional anisotropy,FA)、各向异性模型(Mode of anisotropy,MO)以及容积比指数(Volume ratio,VR)等；②平均弥散率(Meandiffusivity,MD)：主要反映弥散的大小，分子整体的弥散水平和弥散所受阻力的情况；③弥散的主要方向：主要反映组织结构的空间方向，是由弥散张量椭圆球主轴方向决定的，主要参数是径向扩散系数(Radial diffusivity,RD)和轴向扩散系数(Anxial diffusivity,AXD)。其中FA及MD主要能够反应脑白质微观结构的完整性[19]，AD和RD则主要用于评估轴索和髓鞘的损伤的程度[20]。

DTI的主要图像分析方法是：①绘制感兴趣的区域(Region of interest,ROI)，是手动绘制脑白质区域；②纤维束示踪空间统计分析方法(Tract base spatial statistics,TBSS)，其目的是为了提高组间比较的精准度，先提取标准空间下FA图像的白质纤维骨架，再将FA数据投射到对应的骨架上来显示异常部位,无需平滑处理；③基于体素分析方法(Voxel based analysis,VBA),是以全脑作为一个整体为前提，分析DTI图像的各个区域来评价水分子弥散的差异性，并对其存在统计学意义的脑区进行计算和分析。

3 DTI在SCD患者的研究

近年来，多项研究表明AD患者、MCI患者及SCD患者均出现多个部位的大脑白质异常信号[21]，表明大脑白质变化与认知功能密切相关[22]，在预测认知功能减退时，DTI 参数比脑脊液生物标志物更能预测疾病进展[23]，与水抑制序列(FLAIR)相比，DTI 测量可能对细微的白质损伤更敏感[24]。DTI有可能成为检测阿尔茨海默综合症的有效监测手段。

3.1 基于脑网络与全脑功能连接对SCD 患者的研究 Yan等[25]表明在外围区SCD、MCI和AD均出现脑组织的破坏和结构连通性降低，这与Shu等[26]关于SCD 患者的中心区域和非中心区域的研究类似，得出SCD患者的整体效率和局部效率均下跌，这种本地联系和富人俱乐部系数的减弱与SCD患者的记忆力受损相关。与健康对照组相比，López-Sanz等[27]发现SCD组和MCI组表现出类似的连接改变，前部网络同步，而后部网络则以功能连接(Functional connectivity,FC)减少为主，SCD患者在外侧顶叶、内侧颞叶、枕部区域后侧断开，首次提出alpha波段全脑的FC损伤与主观认知功能恶化有关。Wang等[28]则基于确定性纤维束成像发现SCD患者在楔前叶和壳核这两个中枢有显著相关性，FA降低介于遗忘性轻度认知障碍(Amnestic mild cognition impairment,AMCI)和正常对照组(Normal control group,NC)之间。Yasuno等[29]利用DTI检查了大脑白质网络连接发现有主观认知障碍的个体压后皮质和前内侧皮质结构之间的功能连接性降低。以上研究均表明SCD患者的认知下降与脑网络及功能连接减退相关。大脑结构连接组的拓扑测量是AD早期阶段的敏感指标，这将成为SCD潜在的影像学标志物。

3.2 基于VBA和TBSS的研究 大量研究人员基于VBA和TBSS的研究得出SCD患者白质广泛受损，主要参数FA、AXD下降，MD、RD、MO上升。Ohlhauser等[30]基于TBSS 方法研究表明，SCD患者的白质广泛受损，表现为双侧皮质脊髓束、上下纵束、额枕束、胼胝体、大钳和小钳、海马、丘脑前辐射和小脑等区域的FA弥漫性减少，双侧皮质脊髓束、上下纵束、丘脑前辐射和胼胝体等区域的MD弥漫性升高，推测较低的 FA和较高的MD与SCD患者的低执行能力相关。Li等[31]研究表明SCD患者与AMCI和AD患者的白质束受损相比，区域大致相同且均表现为FA降低和MD、AXD和RD增加，而相对于NC组，SCD、AMCI、AD组的平均FA值均降低，SCD组的平均FA值比AD组相对高，这表明较低的FA和较高的MD、RD和AXD与较差的认知表现相关，脱髓鞘可能是SCD的白质完整性下降的主要因素，但需进一步的验证，根据SCD患者大脑中局部白质束AXD增加，推测轴突损伤在SCD的形成中可能起次要作用。Brueggen等[32]基于VBA分析观察到SCD 患者的MO和FA在前部和后部白质区域(丘脑前辐射、上下纵束、胼胝体压部和扣带回)降低，在上下纵束、扣带回和丘脑前辐射MD较高，而AD和MCI组在包括胼胝体和颞叶脑区在内的广泛区域也具有较高的MD和较低的FA和MO。DTI揭示了SCD患者出现了细微的白质改变，这种改变介于MCI 和正常健康人对照组之间，这可能有助于检测临床研究中AD风险增加的个体。Dong等[33]基于VBA分析结果显示SCD患者在颞叶、辅助运动区、角回、舌回、梭状回和部分眶额叶代谢减退，但在部分枕叶和额叶则呈现出亢进。Fan等[34]利用VBA、ROI得出SCD双侧钩状束的平均FA降低，内侧颞叶皮质区域显示出显著的皮质相对萎缩，研究结果表明内嗅和周围皮质以及钩状束与内容丰富和上下文丰富的记忆密切相关，SCD阶段的特定记忆内容的上下文关联记忆和相关的记忆结构是非常脆弱的。

大多数学者的研究表明白质MD的升高与认知能力的下降密切相关，但也有学者研究与此不同，Van Norden等[35]的研究表明白质病变(White matter lesions,WML)中的MD与记忆域和流畅性中的任何一个都没有显著相关性，但是WML中的FA与概念转移和注意力相关，WML和正常出现的白质的微观结构完整性均与整体认知功能、记忆和执行功能相关。

4 结 语

虽然DTI技术发展迅速，但当前DTI序列的分辨率低于传统同类技术，相对不足，图像容易失真，且具有对运动的特殊敏感性，扫描可能出现伪影而影响结果的准确性，解释图像时也须更加谨慎[36]。Lee等[37]的研究表明，使用 DTI扫描来推断白质损伤需要更复杂。关键原因是DTI 测量在很大程度上取决于白质的潜在结构组织，低FA值可能代表白质的局部轴突纤维取向、白质损伤或两者的组合。白质体素在随访中逐渐转化成白质高信号(White matter hyperintensity,WMH)的风险随着基线白质完整性的持续降低而不断增加[38]。Debette等[39]的研究表明，WMH的纵向差异与血管危险因素及认知能力的下降有关。白质损伤过程是随时间连续的[38]。WMH对应的组织损伤，主要包括梗塞、神经胶质增生和稀疏、髓鞘丢失、小胶质细胞浸润、炎症和淀粉样血管病等，可能导致认知功能相关的皮质和皮质下结构的断开，研究表明来自DTI的FA和其他白质完整性定量测量的减少和脑血管疾病相关[40-41]。随着年龄的增长，白质相关性近乎呈线性下降，环境变化也会影响FA值水平，但受遗传因素的影响较小[42]。WMH可能被轻微受损组织的半影包围，可能仅代表更广泛和更微妙的白质损伤的焦点峰值[43]。而且DTI的研究对象也存在异质性，正常老年人随着年龄的增长也可出现白质改变及脱髓鞘改变。

另外，虽然SCD在AD进展中的作用越来越得到重视，但是还有很多方面需要得到完善：①建立健全SCD的诊断标准；②研发覆盖多种人口，不同认知水平的评估量表；③SCD进展成AD的危险因素及采取有效干预手段；④进行大样本、多中心、长期随访的样本研究。

SCD和MCI均为AD前临床阶段，但是由于SCD症状较轻，SCD的特征性很差，这种微妙的认知下降在标准化认知测试中很难检测到，人们通常忽略，又因为MRI检查费用昂贵，脑脊液穿刺检查有创，早期患者不知自身认知状态改变的严重性，主动求医及愿意耗费金钱和精力予以干预的患者极其少，且SCD的诊断不具备特异性，对于其概念、诊断标准以及研究手段均无统一标准，难以早期诊断及干预，其临床相关性经常受到质疑，因此样本量少，难以进行广泛性研究，缺乏长时间大样本研究，又因以记忆力持续进行性下降为主要症状的SCD患者是转化成MCI及AD的极高危人群，但是由于SCD早期诊断极其困难及患者自我感知疾病的能力不强及求医欲望不强，导致疾病恶化，难以干预，因此，需要加大研究，不断提高对SCD的早期诊断能力，预判转化为MCI和AD的概率，早发现、早干预，延缓患者的病情进展速度，从而提高患者的生存质量。需要不断加强神经影像学的研究，进一步阐明SCD的特征性诊断标准。