阿替普酶超早期静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中临床评价*

陆明佳，党 辉，景 燕，仲 婷，李红燕△

（1.新疆维吾尔自治区人民医院神经内科，新疆 乌鲁木齐 830000；2.新疆脑卒中与神经系统罕见病临床研究

中心，新疆 乌鲁木齐 830000）

急性缺血性脑卒中（AIS）起病急，致死率与致残率均较高［1］，治疗关键为尽早恢复脑血管灌注，缩小缺血半暗带范围，进而减轻疾病病残程度。既往临床治疗多从脱水、脑血管扩张、脑保护、抗凝等方面入手，难以有效改善预后［2］。近年来，静脉溶栓逐渐被应用于AIS的治疗，特异性溶栓药品的使用，可及时促进闭塞、狭窄的脑血管再通，恢复脑部血流灌注，进而改善预后［3］。我院近年来采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）阿替普酶超早期（发病后＜6 h）静脉溶栓的方案治疗AIS，取得较好疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准［4］：急性起病，出现局灶性神经功能缺损现象，体征、症状持续数小时，头颅CT、磁共振成像（MRI）检查可见明显梗死灶，且排除其他脑部病变。

纳入标准：符合上述诊断标准；发病时间＜6 h；脑梗死面积＜1/3。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：颅内出血；合并严重基础性疾病、脏器功能障碍及恶性肿瘤；有颅内肿瘤、动脉瘤及颅内手术史；近2周有外科手术史；近4周曾应用凝血酶抑制剂、抗凝药物；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2019年5月至2021年5月收治的AIS患者218例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各109例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=109）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=109）

1.2 方法

两组患者均予阿司匹林肠溶片（Bayer Healthcare Manufacturing S.r.l，国药准字HJ20160684，规格为每片100 mg）口服，每日1次，每次100 mg；同时予丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格为每支100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）静脉滴注，每日2次，每次100 mL，均持续治疗2周（观察组患者需溶栓24 h后头颅CT检查确定无出血后使用上述两药）。观察组患者加予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，进口药品注册证号S20160054，规格为每支20 mg）0.9 mg/kg，配制后静脉注射总量的10%（1 min内完成），其余90%静脉微量泵注（1 h内完成）。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：1）相关量表评分。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS），满分42分，得分越高表明神经功能损害程度越高［5］；改良Rankin量表（mRS），无症状计0分，轻微症状但不影响日常生活计1分，轻度残疾计2分，中度残疾计3分，中重度残疾计4分，严重残疾计5分，死亡计6分［6］；神经功能缺损量表（NFDS），满分45分，得分越低表明神经功能越好［7］；Barthel指数（BI）量表，包括10个基本生活项目，满分100分，得分越高表明日常生活活动能力越好［8］。2）氧化应激指标与内皮损伤标志物水平。采集两组患者治疗前后静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附法检测丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、对氧磷酶-1（PON-1）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、血管性血友病因子（vWF）水平。

疗效判定：治愈，NIHSS评分降低≥90.0%且无残疾；显效，评分降低46%～89%且轻度残疾；有效，评分降低18%～45%且中度残疾；无效，评分降低＜18%且生活不可自理或呈植物状态［9］。总有效=治愈+显效+有效。

安全性：观察治疗期间患者出血、皮疹、头痛、荨麻疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，正态分布时行t检验，非正态分布时行秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。观察组出现出血、皮疹、头痛各1例，对照组出现出血、皮疹各1例，两组不良反应发生率相当（2.75%比1.83%，P＞0.05）。

表2 两组患者相关量表评分比较（±s，分，n=109）Tab.2 Comparison of the scores of related scales between the two groups（±s，point，n=109）

表2 两组患者相关量表评分比较（±s，分，n=109）Tab.2 Comparison of the scores of related scales between the two groups（±s，point，n=109）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05（for Tab.2-3）.

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表4 两组患者临床疗效比较［例（%），n=109］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=109］

3 讨论

现阶段，临床主要以药物治疗AIS。我国急性缺血性脑卒中诊治指南指出，当前恢复AIS患者血流供应的常用方法为静脉溶栓，尿激酶、阿替普酶为常用药物。但AIS患者经尿激酶溶栓时，对时间窗的要求极严格，而大众对AIS认知水平普遍较低，可能导致患者入院时间延长，延误溶栓时机，进而影响疾病整体转归［10-11］。

表3 两组患者氧化应激指标及内皮损伤标志物水平比较（±s，n=109）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators and endothelial injury markers levels between the two groups（±s，n=109）

表3 两组患者氧化应激指标及内皮损伤标志物水平比较（±s，n=109）Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators and endothelial injury markers levels between the two groups（±s，n=109）

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阿替普酶属rt-PA特异性溶栓药，正常生理状态下存在于血浆、血凝块中，对纤溶酶原产生的活化作用极低，但当血栓出现时，在纤维蛋白及其复合物的刺激下会快速增强纤溶酶原产生的活化作用，并与血栓表面纤维蛋白进行选择性联合，促进纤维蛋白溶解，可快速清除血栓，及时再通闭塞血管［12］。本研究结果显示，观察组治疗后的NIHSS及mRS量表评分均明显低于对照组，且观察组总有效率明显高于对照组，提示阿替普酶超早期静脉溶栓可进一步提升对AIS的疗效。脑组织对缺血、缺氧有极高的敏感性，AIS患者动脉阻塞、狭窄供血区域脑细胞坏死，神经功能出现缺损，相关研究显示，脑缺血、缺氧时间超过8 min，脑组织即发生不可逆损伤，导致残疾［13］。而阿替普酶超早期静脉溶栓可快速将血栓部位的纤维蛋白溶酶原激活为纤维蛋白溶酶，促进血栓快速清除，使闭塞、狭窄的脑血管在短时间内恢复再通，恢复脑组织正常血氧供应，避免缺血半暗带脑组织坏死，缩小梗死面积，进而减轻对神经功能的损伤，提升疗效，降低患者病残程度［14］。

AIS发生后，患者受损的神经细胞释放大量自由基，增加了脂质过氧化产物，促进炎性因子释放，加重脑组织损伤［15］，是导致脑缺血再灌注损伤的主要病理机制［16］。MDA，ox-LDL均为常见脂质过氧化产物，MDA可加剧氧化细胞损伤程度，ox-LDL可抑制血管舒张因子活性，促进炎性因子释放，加重缺血性损伤［17-18］。PON-1属钙离子依赖性酶，具有抗氧化作用，并可改善血管抗黏附能力，减轻氧化应激损伤［19］。AIS患者血管内皮细胞中一氧化氮水平下降，可导致血管内皮功能下降，致使sICAM-1、vWF水平升高［20］。vWF反映血管内皮损伤和功能障碍，其水平与AIS严重程度呈正相关［21］。sICAM-1广泛存在于血管内皮细胞、神经细胞、粒细胞表面，其水平异常升高会促进白细胞、中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞聚积，造成血管内皮损伤，进而促进动脉粥样硬化的发生进展［22］。

本研究中，观察组患者治疗后的MDA、ox-LDL、sICAM-1、vWF水平均明显低于对照组，PON-1水平明显高于对照组，提示阿替普酶超早期静脉溶栓可快速恢复AIS患者的脑部血供，改善大脑微循环，进而减轻氧化应激损伤，改善血管内皮细胞功能，促进神经功能恢复。观察组患者治疗后的NFDS量表评分明显低于对照组，BI量表评分明显高于对照组，原因为AIS患者接受阿替普酶超早期静脉溶栓治疗后，脑部缺血、缺氧有效改善，氧化应激反应对脑组织、神经细胞产生的损伤减轻，神经细胞死亡减少，从而可促进其神经功能、日常生活活动能力有效恢复。

综上所述，阿替普酶超早期静脉溶栓治疗AIS可进一步提升临床有效性，促进机体氧化应激与血管内皮功能指标及患者的神经功能、日常生活活动能力改善。但本研究仍存在不足，如样本量及观察指标较少，未做远期随访观察用药不良反应及预后水平，均可能影响研究结果的精准性。后续需继续开展多中心、大规模的研究，增加样本数量、观察指标等进行客观分析。