《铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识（2020版）》解读

2022-12-08康一坤袁芃

中国肿瘤临床 2022年6期

康一坤袁芃

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，占全球新增恶性肿瘤病例的11.7%，发病率超过肺癌及结直肠癌[1]。随着各类新型药物的不断研发，乳腺癌治疗逐步走向了精细化、个体化，而化疗仍是晚期乳腺癌最重要的治疗方式之一，其中铂类药物是其中常用的药物。铂类药物（包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂等）作用于细胞DNA，具有广谱的抗瘤作用，是治疗恶性肿瘤不可缺少的常用药物[2]。《铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识（2020版）》深入探讨了晚期乳腺癌中铂类药物的临床应用，旨在指导临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为[3]。该共识基于可靠的循证医学证据，探讨铂类药物在晚期乳腺癌中的应用，为临床诊疗提供重要指导，本文针对该共识进行解读。

1 合理使用化疗药物对晚期乳腺癌患者全生命周期管理至关重要

首先，共识对晚期乳腺癌进行了定义。晚期乳腺癌包括局部晚期乳腺癌和复发转移性乳腺癌。前者通常指肿瘤最大径＞5 cm或侵犯周围皮肤和肌肉，伴或不伴有腋窝淋巴结融合、内乳淋巴结或同侧锁骨上淋巴结侵犯的乳腺癌；后者指乳腺癌出现了远处组织和脏器的转移。4%～6%的乳腺癌患者在首次诊断时已是晚期乳腺癌，其5年生存率约为20%[4-5]。即使乳腺癌被早期诊断并接受手术治疗，仍有30%～50%的患者最终会出现局部复发或远处转移[6]。

目前，化疗仍是晚期乳腺癌治疗的重要部分，合理使用化疗药物对晚期乳腺癌患者全生命周期管理至关重要。通过优化治疗模式、合理使用化疗药物可缓解患者的临床症状，改善生活质量，延长患者的生存时间。

2 铂类药物使用不局限于三阴性乳腺癌

铂类药物对多种肿瘤具有良好的抗肿瘤活性，属于细胞周期非特异性药物。可与肿瘤细胞内的DNA结合阻止DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，产生抗肿瘤作用[7]。自1978年第一代铂类药物顺铂在美国上市至今，铂类药物的新药开发经历了近40年的发展历程。目前，多种铂类药物已相继被研发并应用于临床，虽然铂类药物的临床应用范围不断扩展，但易引起耐药。产生铂类药物耐药的机制较多，包括药物积聚的减少、药物毒性的去除、机体对铂类药物诱导产生的DNA加合物耐受性的提高、DNA修复能力的增强等[8]。相较一代的顺铂，卡铂、奈达铂等二代铂类药物具有等效、低毒的特点，洛铂、奥沙利铂等三代铂类药物具有高效、低毒、不交叉耐药的特点。

临床中铂类药物的应用相对局限，仅在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）治疗中考虑使用。实际中在HER-2阳性、BRCA1/2基因突变、HR阳性等晚期乳腺癌治疗中，铂类药物均具有一定的疗效，含铂类化疗方案可作为可选的治疗方案。

3 铂类药物在局部晚期乳腺癌新辅助治疗及复发转移性乳腺癌解救治疗中应用广泛

共识基于循证医学证据，将最新的铂类药物在晚期乳腺癌诊疗中的研究进行了梳理，根据晚期乳腺的分子分型以及不同治疗阶段分别进行深入探讨，明确了在不同分子亚型中铂类药物的地位。

3.1 新辅助治疗

共识中提及的新辅助治疗主要针对不可手术的局部晚期乳腺癌患者，治疗目的主要为缩小肿瘤，降低临床分期，增加手术机会，评估药物疗效，指导患者后续治疗的选择。

Ⅱ期临床试验NeoSphere研究[9]及Ⅲ期临床试验TRAIN-2研究[10]结果均表明，紫杉类和铂类药物联合靶向治疗可作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐方案。另外，Ⅲ期临床试验KRISTINE研究[11]也证实了在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗基础上联合使用多西他赛和卡铂方案的疗效。对于HER-2阳性的局部晚期乳腺癌患者共识指出：新辅助治疗应以抗HER-2靶向治疗为基础，紫杉类和铂类药物联合曲妥珠单抗或双靶向治疗（曲妥珠单抗、帕托珠单抗）可作为推荐方案。

GeparSixto研究[12]和CALGB 40 603研究[13]结果均表明，TNBC患者新辅助治疗中加用卡铂后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率显著提高，但GEICAM/2006-03研究得出相反结论[14]。除顺铂和卡铂以外，我国的一项Ⅱ期随机对照临床试验显示，在蒽环、紫杉方案基础上联合洛铂可提高pCR率（38.7%vs. 12.7%，P=0.001），客观缓解率（objective response rate，ORR）也明显提高（93.5%vs.73.0%,P=0.003）[15]。因此共识指出：对于HER-2阴性的局部晚期乳腺癌患者，除推荐使用蒽环、紫杉类方案外，可选择含铂类药物作为新辅助化疗方案，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床试验数据，目前尚不推荐含铂类药物作为HER-2阴性乳腺癌（包括TNBC）一线首选的新辅助化疗方案。

因铂类药物可引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，导致细胞凋亡，导致BRCA基因突变的肿瘤细胞对铂类药物十分敏感。研究表明，在BRCA基因突变乳腺癌患者中使用顺铂单药行新辅助治疗可达到61.0% pCR率[16]。GeparSixto研究中26例BRCA基因突变的乳腺癌患者也获得了较高的pCR率，但差异无统计学意义（65.4%vs. 55.0%，P=0.33）[17]。BrighTNess研究[18]结果显示，在TNBC患者中，联合卡铂方案可显著提高pCR率，而在BRCA基因突变的亚组分析中未获得阳性结果。另外，INFORM研究[19]纳入BRCA突变乳腺癌患者，含顺铂方案较多柔比星联合环磷酰胺方案未显著提高pCR率。因此共识指出：对于BRCA基因突变的局部晚期乳腺癌患者，可考虑在新辅助化疗方案中使用铂类药物，对提高新辅助疗效有积极的影响。

3.2 复发转移性乳腺癌解救化疗

晚期乳腺癌解救治疗的主要目的是控制疾病进展，改善患者生活质量，延长生存时间。治疗选择应综合考虑患者一般情况、分子分型、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性）、肿瘤负荷等因素。研究表明，在曲妥珠单抗联合紫杉醇基础上，联合卡铂可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的ORR和中位无进展生存期（progression-free survival，PFS），且HER-2过表达患者的疗效更为显著[20]。共识指出，HER-2阳性的复发及转移性乳腺癌患者的一线治疗应以紫杉类联合靶向治疗为基础，联合铂类药物也可作为优选方案之一。

目前，HER-2阴性乳腺癌一线化疗方案以蒽环类、紫杉类药物为主，化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。铂类药物在HER-2阴性乳腺癌中具有较高的有效率，对于既往蒽环类和紫杉类治疗失败的患者，含铂类方案可作为其解救化疗的选择之一，特别是对于TNBC患者。共识主要提到Ⅱ期临床试验TBCRC009[21]和Ⅲ期临床试验CBCSG006[22]的研究结果，显示铂类药物在HER-2阴性乳腺癌中具有较高的有效率。研究显示，在蒽环、紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌中使用洛铂后PFS优于顺铂（13.2个月vs. 4.7个月，P＜0.001）[23]。另有研究显示，洛铂联合长春瑞滨治疗局部晚期及转移性乳腺癌有效率约42.4%，肿瘤控制率为75.8%，中位缓解期为4个月，提示洛铂作为具有中国自主知识产权的铂类药物，对复发转移性乳腺癌疗效较好[24]。

携带BRCA基因突变的乳腺癌患者，其分子分型通常表现为TNBC，在BRCA基因突变型乳腺癌的解救化疗中，优先推荐铂类药物作为一线治疗方案。然而关于腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂联合铂类药物治疗的疗效研究[25-26]结果目前尚无统一观点，仍需更多的临床研究来证实。

4 关注铂类药物的不良反应是保障疗效的重点

目前，多种铂类药物相继研发，为临床提供更多选择。一代铂类药物顺铂，大剂量化疗时常见肾、耳、消化道不良反应，且消化道不良反应较重。卡铂、奈达铂等二代铂类药物疗效相当且毒性减弱。洛铂、奥沙利铂等三代铂类药物与其他药物间的相互作用较小，且与顺铂无交叉耐药性。在临床中，奈达铂主要用于食管癌、肺癌，奥沙利铂主要用于结直肠癌、卵巢癌、胃癌等其他实体肿瘤，在乳腺癌中使用较少。铂类药物的不良反应主要包括血液学毒性、消化道毒性、肾毒性、神经毒性和过敏反应。共识针对其预防与处理提出建议，以期最大程度地减轻患者痛苦，提高用药依从性，改善生存质量。