注射不同剂量康柏西普联合PRP及EX-PRESS引流钉植入术治疗NVG的疗效对比

仲苏鄂，黄 胜，饶芒前，张文强

0引言

Weiss等[1]于1963年因虹膜及房角出现新生血管，伴眼压持续升高，视力不可逆性丧失，眼球持续性胀痛，被命名为新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)。NVG主要继发于视网膜缺血、缺氧性疾病，如增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)、视网膜中央静脉阻塞(center retinal vein occlusion，CRVO)。随着糖尿病及心脑血管疾病增多，NVG发病率相继增加，已占难治性青光眼的30%[2]，为NVG选择最佳治疗方案已成为临床眼科医师关注的焦点。引起眼内新生血管(neovascular, NA)形成重要因素是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)高表达。抗VEGF药物在治疗NVG中取得良好治疗效果[3]。1998年EX-PRESS引流钉被批准用于开角型青光眼[4]，随着手术方法的改良，以及广大临床医生对疾病认识不断变化，其适用范围逐渐扩大，已逐步应用在NVG、外伤性青光眼、炎症性青光眼等难治性青光眼。目前大量研究抗VEGF药物(雷珠单抗、康柏西普、贝伐单抗)联合全视网膜光凝(panretinal photocoagulation)及青光眼引流装置(EX-PRESS,引流阀)植入三联疗法已成为治疗NVG主流方式，已取得显著治疗效果[5-7]。玻璃体腔注射不同剂量康柏西普联合全视网膜光凝及EX-PRESS引流钉植入术对治疗NVG的效果有否差异，未见相关报道，本文对此进行研究，报告如下。

1对象和方法

1.1对象前瞻性研究。收集我院2018-05/2020-09收治的NVG患者37例37眼。NVG诊断标准：前房角或虹膜根部可见新生血管，使用局部及全身最大剂量的降眼压药物后，眼压仍>21mmHg。纳入标准：(1)已确诊NVG；(2)既往否认眼外伤史、眼部手术史；(3)既往患有视网膜静脉阻塞或糖尿病视网膜病变史，否认精神疾病史；(4)行眼底荧光血管造影检查发现眼底有大面积无灌注区及新生血管，有行PRP指针；(5)能坚持按要求随访。排除标准：(1)合并其它类型青光眼；(2)患有眼部疾病如角膜白斑、白内障、玻璃体积血等导致不能行PRP治疗，或者患有严重眼底疾病需行玻璃体切除手术；(3)房角畸形、眼部感染史、外伤史、眼部手术史；(4)已注射过抗VEGF药物，或者存在注射抗VEGF，EX-PRESS引流钉植入的禁忌证。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，经本院伦理委员会批准。试验研究前向纳入研究的患者介绍试验项目具体情况，征得患者及家属同意后签署项目知情同意书。术前向患者及家属告知手术目的、手术风险及并发症，并签署手术知情同意书。

1.2方法术前所有患者均接受眼科检查，包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙灯、眼压(intraocular pressure，IOP)、周边前房深度、角膜中央厚度、房角、眼底、视野等检查。

1.2.1玻璃体腔注射康柏西普及PRP 所有患者聚维酮碘清洁消毒结膜囊，常规表面麻醉，在颞上方距角巩膜缘处4mm进针玻璃体腔内注射康柏西普，分别玻璃体腔注射10mg/mL康柏西普0.03、0.05、0.08mL(含康柏西普0.3、0.5、0.8mg)。术后局部给予妥布霉素地塞米松滴眼液点眼。注药后的3～5d，三组患者均行PRP治疗，术前均充分告知患者及家属激光风险及并发症，并签署激光治疗知情同意书。激光参数设置：能量250～400mW，曝光时间0.2s，光斑大小200～500μm，Ⅲ级光斑，光斑密度：1个光斑直径间隔。

1.2.2EX-PRESS引流钉植入术PRP后1wk内行EX-PRESS青光眼引流钉植入术。由同一位经验丰富的主任医师完成所有手术操作。利多卡因注射液3mL球后麻醉，制作以穹窿部为基底结膜瓣，角膜缘为基底巩膜瓣大小3mm×4mm，约1/3～1/2厚度的四边形，浸泡在浓度为0.3mg/mL的5-氟尿嘧啶的海绵置于巩膜瓣下3min后，用500mL的生理盐水冲洗。巩膜瓣下角膜缘处用27G针行前房穿刺，并在穿刺口附近前房内注入黏弹剂约0.1mL，植入引流钉，见引流管口渗水，恢复巩膜瓣并在其两上角缝合固定、鼻侧及颞侧各放置眼压调节线一根，结膜复位并连续缝合固定，球结膜下注射地塞米松0.3mg，结膜囊涂妥布霉素地塞米松眼膏并包扎术眼，术毕。术后醋酸泼尼松龙滴眼液每天4次，用药1mo。术后1wk,根据眼压情况间断性拆除球结膜调解缝线，随访12mo。

1.2.3观察指标于术前及术后1、3、6、12mo使用国际标准视力表检测BCVA及使用眼压计测量眼压值。观察术后12mo患者前房有否出血、滤过泡瘢痕化、引流钉是否阻塞等并发症情况。

观察虹膜及房角NV消退情况，完全消退指裂隙灯下观察虹膜及房角均未见到NV，部分消退指虹膜及房角NV均较前变细，无消退指是虹膜及房角NV无明显变化。

统计学分析：采用SPSS 20.0软件对数据进行分析，计数资料用眼数表示，组间比较采用χ2检验，当理论频数<5，应用Fisher确切概率检验。计量资料用均数±标准差表示，采用单因素方差分析。对于手术前后不同时间点各项指标采用重复测量方差分析，进一步两两比较均采用LSD-t检验，等级资料的比较采用Kruskal-WallisH检验，当P<0.05时差异具有统计学意义。组间两两比较采用Bonferroni检验，当P<0.0167时差异具有统计学意义。

2结果

2.1三组患者术前一般资料比较本研究共纳入NVG患者37例37眼，所有患者均完成随访，将术前注射不同剂量康柏西普分为低剂量组(0.03mL含康柏西普0.3mg)13眼；常规剂量组(0.05mL含康柏西普0.5mg)12眼；高剂量组(0.08mL含康柏西普0.8mg)12眼，三组患者术前一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 三组患者术前一般资料比较

2.2三组患者手术前后眼压比较三组患者手术前后眼压比较差异有统计学意义(F时间=65.461，P时间<0.001；F组间=12.867,P组间<0.001;F交互=3.261，P交互<0.001)。三组患者术后各个时间点的眼压均较术前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。术后1、3mo眼压两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)。三组患者术后6、12mo眼压两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者手术前后眼压比较

2.3三组患者手术前后BCVA比较三组患者手术前后BCVA比较差异有统计学意义(F时间=52.246，P时间<0.001，F组间=13.518，P组间<0.001；F交互=8.147，P交互<0.001)。三组患者术后各个时间点的BCVA均较术前有所改善，差异均有统计学意义(P<0.05)。术后1、3、6mo BCVA两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)，术后12mo BCVA两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 三组患者手术前后BCVA比较

2.4术后虹膜及房角NV消退情况玻璃体腔注射后3～5d三组患者虹膜及房角新生血管总消退情况比较差异有统计学意义(χ2=0.368，P<0.001)，高剂量组与低剂量组比较差异有统计学意义(χ2=0.132，P=0.003)，高剂量组与常规剂量组比较差异有统计学意义(χ2=0.154，P=0.015),常规剂量组与低剂量组比较差异无统计学意义(χ2=0.154，P=0.053)，见表4。

表4 术后虹膜及房角NV消退情况 眼(%)

2.5三组患者术后并发症情况三组患者术后12mo并发症比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患者术后并发症发生情况比较 眼

3讨论

NVG是一种继发性青光眼，与视网膜缺血性疾病相关，其机制是眼底缺血、缺氧引起虹膜及房角新生血管，阻塞小梁网功能，导致眼压升高的一类难治性青光眼，最终引起视力不可逆损伤的致盲性眼病[8-10]。降眼压药物对NVG患者治疗效果欠佳，因此有效手术干预是非常有必要的。治疗NVG常见手术方法包括：睫状体破坏性手术、联合丝裂霉素C的小梁切除手术、引流装置植入术[11-12]。睫状体破坏性手术及联合丝裂霉素C小梁切除术其术后并发症均较高，青光眼引流装置植入术治疗NVG治疗效果不理想，但是安全性方面优于小梁切除术，术后前房积血和滤过泡漏等并发症远低于小梁切除术[13]。

目前使用青光眼引流装置最多的是EX-PRESS引流钉[14-16]，其作用机制是通过将EX-PRESS引流钉植入巩膜瓣下，建立巩膜下腔与前房的引流通道，使房水引流到结膜瓣下，达到降眼压效果。EX-PRESS引流器植入术治疗NVG在降眼压方面明显优于传统小梁切除术[17-19]，其原因是EX-PRESS青光眼引流钉植入手术操作时间短，不需要切除小梁组织及周边虹膜从而保持正常解剖结构，其次青光眼引流钉特殊材料对滤过泡瘢痕化发生率较小梁切除术低。

抗VEGF药物通过抑制VEGF与其受体结合而抑制内皮细胞增生及血管形成，有利于消除虹膜及房角NV，降低眼压，为抗青光眼手术提供时机[19-21]。由我国自主研发的新一代抗VEGF融合蛋白康柏西普，可阻断VEGF-A释放，抑制VEGF-B和胎盘生长因子表达，具有很强抗VEGF作用，于2014年上市以来，广泛应用于临床，取得显著疗效。单一的玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗NVG效果是暂时的，配合眼底激光和抗青光眼手术是必须的[22-24]，玻璃体腔注射抗VEGF联合PRP及青光眼引流物植入术治疗NVG研究报道颇多[25-29]，都已取得良好治疗效果，为NVG患者带来福音。

玻璃体腔内注射不同剂量康柏西普联合PRP及EX-PRESS引流钉植入术治疗NVG效果方面是否有所差异呢？目前尚未见报道。玻璃体腔注射康柏西普的常规剂量是0.5mg，增加或者减少注射剂量是否会对NVG治疗效果有影响呢？本研究选择0.3、0.8mg两种剂量作为研究组，与常规剂量组作疗效对比。研究发现玻璃体腔注射这三种剂量康柏西普联合PRP及EX-PRESS引流钉植入术治疗NVG均能取得较好治疗效果，术后视力也有所恢复。这结果与赵媛等[30]及牛童童等[31]研究结果相吻合，在改善视力方面，玻璃体腔注射康柏西普联合PRP及EX-PRESS青光眼引流钉植入术更具有优势，其原因是手术对前房干扰少，减少抗代谢药物渗入眼内，术后炎症反应轻，从而使术后视力恢复更快。

我们研究发现随着术后随访时间延长，术后12mo玻璃体腔注射0.8mg康柏西普高剂量组眼压明显低于低剂量组、常规治疗组。BCVA提高幅度高剂量组也优于其他两组。分析原因可能是高剂量组消除虹膜及房角NV作用强，持续时间久，导致再次引发NV时间也会推迟。其次对治疗眼底视网膜病变所引起的黄斑水肿得到良好治疗效果，使得术后视力提高幅度更加明显。

本研究只是限于临床观察，建议在后期研究中加入基础研究，注射不同剂量的康柏西普后，观察前房及玻璃体腔内VEGF浓度变化，有利于我们对临床研究结果做更好分析判断。其次本研究不足之处，样本量少，随访时间短，有待于后期继续研究。综上所述，玻璃体腔注射0.8mg高剂量康柏西普联合PRP及EX-PRESS引流器植入术治疗NVG其效果更佳显著，并发症少。