21世纪以来结核性胸膜炎的研究热点

2022-12-07陈纪鹏许红梅通信作者

世界最新医学信息文摘 2022年16期

陈纪鹏，许红梅通信作者）

（重庆医科大学附属儿童医院感染科，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆 404100）

0 引言

结核病是全球十大死因之一的一种传染性疾病。中国结核患者众多，结核病发病率[1]位居全球第二，仅次于印度。结核性胸膜炎是肺外结核的一种常见类型，也是导致胸腔积液的原因[2]之一。有研究[3]表明儿童胸腔积液病因中，有16.29%为结核病所致。结核性胸膜炎是一种Ⅳ型变态反应，巨细胞和不同类型的T细胞在其发病机制中起关键作用。结核性胸膜炎患者临床可表现为发热、盗汗等结核感染中毒症状和胸闷、胸痛等胸腔积液导致的压迫症状，但其都缺乏特异性。因此，早期诊断结核性胸膜炎较为困难，临床上常有漏诊和误诊病例发生。胸腔积液找抗酸杆菌[4]阳性率低，胸水结核分枝杆菌培养所需时间长，对实验室要求较高，且阳性率较低，较难满足临床需求。影像学表现无特异性，不易与其他疾病所致胸腔积液相鉴别。开胸手术取胸膜组织活检查是一种有效诊断手段，但其损伤较大，常不作为首选方法。儿童不是成人的缩影，儿童结核病[5]中肺外结核的比例、重症比例及死亡率均较成人高，诊断亦更困难。医学胸腔镜检查是检测儿童胸膜结核的敏感和安全工具，活检抗酸染色阳性或病理示干酪样坏死也是诊断结核性胸膜炎的方法，但其运用在基层医疗单位受到限制。近年来，各种生物标志物和分子诊断技术逐渐运用于结核性胸膜炎的诊断，但其诊断价值还有待考证。结核性胸膜炎的治疗方案需要根据个体情况制定，但都以抗结核治疗为主。

21世纪以来，学者对结核性胸膜炎有了更深层次的认识，越来越多的相关文献被报道，识别并学习高质量的文献就显得格外重要。影响因子作为衡量期刊的学术指标，具有重要的意义。通过阅读高影响因子的期刊上的文章，有助于了解结核性胸膜炎的研究热点和研究方向。因此，本文旨在确定结核性胸膜炎领域影响因子最高的期刊接纳的文章，以此来提高我们对结核性胸膜炎的认识，掌握其研究热点。

在PUBMED官方网站搜索2000年至2020年这21年间有关结核性胸膜炎的文献。由于存在同义词，结核性胸腔积液、胸膜结核等主题词也包括在内，通过影响因子排序，选取前100篇文章。根据期刊、发表年份等对文章进行了进一步评估。所选取的这100篇文献中，所刊登的期刊有22种，发表在Chest上的文章最多，占25%，其次为Respirology，占16%。这100篇文章所发表的年限中，发表文章最多的为2003年和2005年，都发表了9篇，最少的为2016年，只发表了1篇。Luo等[6]人于2020年发表在J Extracell Vesicles的一篇关于胸腔积液中的细胞外囊泡在鉴别诊断结核病和恶性肿瘤所致胸腔积液的运用价值，其影响因子最高，为25.841,低的为6.072。引用次数最高的一篇文章为Gopi A等[7]发表的关于结核性胸腔积液的诊治的文章。关于结核性胸膜炎的诊断的文章最多，由此可见，结核性胸膜炎的诊断仍是当前研究的热点与难点。

1 结核性胸膜炎的发病机制

结核性胸膜炎是结核分枝杆菌累及胸膜引起胸膜炎症反应，当结核分枝杆菌初次进入胸膜腔，胸膜腔局部及全身的免疫应答系统被激活，清除部分结核分枝杆菌的同时，还通过巨噬细胞处理、呈递特异性抗原，使一部分T细胞转变为针对结核分枝杆菌抗原的特异性T细胞。当机体再次感染结核分枝杆菌，刺激巨噬细胞形成MHC-Ⅱ类分子复合物，与特异性T细胞结合后,T细胞被激活,产生炎症因子，破环被感染的细胞。

随着免疫学等基础学科的发展，学者对结核性胸膜炎的发病机制有深层次的研究。γ-干扰素是机体感染结核分枝杆菌之后，发挥重要作用的一种细胞因子。结核性胸腔积液中γ-干扰素水平[8]远高于外周血。高浓度的INF-γ能诱导CXCL10[9]与C-X-C化学素受体3（CXCR3）结合，增加了巨噬细胞和T细胞的迁移，从而发挥免疫作用。另外INF-γ能上调CD4+T细胞表面的程序性死亡分子-1（PD-1）和胸膜间皮细胞表面的程序性死亡分子-1配体（PD-Ls）。研究[10]发现，结核性胸腔积液组CD4+T细胞表面PD-1的表达水平明显高于结核性胸膜炎外周血组,胸膜间皮细胞能通过PD-1/PD-Ls通路抑制CD4+T细胞的增殖及黏附活性,从而使结核菌不易被清除。因此，INF-γ在胸膜腔内病原菌清除时具有促进和抑制双重作用。

除了INF-γ，其它细胞因子的作用也逐渐被发觉。Treg细胞[11]相关因子（IL-10、TGF-β、IL-35等）及趋化因子（单核细胞趋化蛋白（MCP-1、IP-10、CCL-3、CCL-16 等）在结核性胸膜炎患者血清中水平均高于对照组，其在不同类型、不同分期的结核性胸膜炎患者血清中也存在差异。Treg细胞与抗原提呈细胞相互作用，使色氨酸合成[12]受阻，最终抑制T细胞的增殖与分化，从而达到下调免疫应答的效果。Th17细胞[13]能够分泌IL-17、IL-21、TNF-α和IL-22,这些细胞因子具有强大的促炎作用，在病原菌清除有重要作用。结核病相关的微环境中的脂质[14]可以通过抑制低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）活性，改变M1巨噬细胞代谢重编程，从而削弱对结核分枝杆菌感染的控制。C3a和C5a[15]刺激胸膜间皮细胞分泌CCL2、CCL7和CX3CL1，以此将CD14+CD16+单核细胞聚集到胸膜腔，聚集的单核细胞通过过度产生炎性细胞因子参与结核性胸膜炎的发病机制。

在结核性胸膜炎中，巨噬细胞和各种T淋巴细胞通过分泌细胞因子相互作用，形成特殊的感染灶微环境以联合调控结核菌的感染。了解结核性胸膜炎中T淋巴细胞及其细胞因子网络，对其进行干预，有利于为预防和治疗结核性胸膜炎开辟新的途径。

2 结核性胸膜炎的诊断

结核性胸膜炎的诊断方法[16]众多，但仍缺乏便捷、经济的确诊方法。其中生物标志物和分子诊断在结核性胸膜炎的诊断运用较广泛，胸腔镜检查技术也逐渐成熟。

3 γ-干扰素

γ-干扰素作为机体调控结核感染的重要细胞因子，通过检测外周血或者胸腔积液中γ-干扰素，有助于辅助诊断结核性胸膜炎。结核感染T细胞斑点试验(tuberculosis infected T cells detection，T-SPOT.TB)是IFN-γ释放试验的一种，使用结核衍生的抗原来刺激样本中的T淋巴细胞，释放γ-干扰素，然后对其进行量化。因T-SPOT.TB试剂盒检测孔抗原不同，引起免疫应答反应也不完全相同，二者相互补充可提高阳性率。大量研究[17-20]表明，结核性胸膜炎患者胸腔积液中T-SPOT.TB的阳性率高，甚至有100%的阳性率[21]。与外周血相比[22-24]，胸腔积液中T-SPOT.TB阳性率也较高。T-SPOT.TB检测方法机械化程度较高，敏感性也较好，但一些非结核病原体[25]感染也会促进 T 细胞分泌干扰素，同时处于潜伏期和感染期的患者诊断效果不佳。胸腔穿刺是临床的基础操作，检测胸腔积液中γ-干扰素水平或将成为结核性胸膜炎诊断的重要方法。

4 腺苷脱氨酶

腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)是由淋巴细胞产生，参与嘌呤代谢的关键酶之一。参与结核性胸膜炎免疫反应的T细胞增多，可引起 ADA 的增加，研究[26]表明结核性胸膜炎患者胸腔积液的 ADA 水平升高。有META分析[27]报道 ADA诊断敏感度和特异度分别为92%、90%。设定的ADA阈值[28]的不同，可以得出不同敏感度和特异度。随着ADA阈值的增加，诊断性能没有明显变化。国内的研究常把ADA＞40U/L作为阳性标准，以此可以得出较高的特异度。但也有一项涉及76名研究对象（确诊结核性胸膜炎患者48例，非结核性胸膜炎患者28例）的临床研究表明[29]，ADA检测的阴性预测值较低，只有63.67%，容易导致漏诊。通过研究124例结核性胸膜炎患者和80例非结核性胸膜炎患者的胸水特征，文玉琪[30]等发现胸腔积液ADA水平与结核性胸膜炎显著相关。并得出诊断TPE的最佳临界值为30.5U/L，敏感度为58.1%，特异度高达95.0%。在结核性胸膜炎的研究过程中，ADA已被广泛用作胸膜液中的生化标记物。该检测方法简单、廉价、快速、微创，对实验室要求不高。寻找合适的ADA阈值，有助于提高ADA在结核性胸膜炎的诊断效能。

5 白细胞介素-27

白细胞介素-27(interleukin 27,IL-27)是由抗原呈递细胞在与toll样受体结合的病原体相关分子模式的刺激下产生的一种细胞因子。IL-27在结核性胸膜炎于肺结核性胸膜炎的鉴别中研究较深。有一项样本量为174（结核性胸腔积液组为68，其余为非结核组）的研究[31]发现，IL-27能够适用于鉴别结核性胸膜炎和非结核性胸膜炎，其敏感度为92.7%，特异度为99.1%。一项纳入7组病例对照、涉及550名患者（285名为结核性胸膜炎患者）的META分析[32]显示：在结核性胸腔积液和恶性胸腔积液诊断中，IL-27的敏感度为0.93、特异度为0.97。WU等[33]通过对40名结核性胸膜炎患者和41名非结核性胸膜炎患者得研究，提出IL-27的诊断效能甚至优于ADA。然而在一项来自结核病低负担国家的研究[34]中，IL-27的诊断效能低于ADA。Wang等[35]通过双中心研究显示白细胞介素27在结核性胸膜炎中具有良好诊断准确性，并且通过META分析证实：白细胞介素27在结核性胸膜炎的诊断效能与γ-干扰素相当，比腺苷脱氨酶更准确。以此得出白细胞介素27结果阳性可用于在高患病率环境下诊断结核性胸膜炎，结果阴性能可靠地用于排除所有低患病环境下的结核性胸膜炎的结论。近期国内有一项涉及172例胸膜炎患者的（结核性92例，非结核性80例）研究[36]显示，结核性胸膜炎患者胸腔积液ADA、IL-27水平及γ-干扰素阳性率明显高于非结核性胸膜炎患者组,三者联合检测的曲线下面积高于各指标单独检测。由此可见，IL-27在鉴别诊断结核性和非结核性胸腔积液中有重要意义。

6 白细胞介素35

白细胞介素35(IL-35)主要由CD4+CD35+Foxp3 Treg细胞分泌，是异源性二聚体细胞因子IL-12家族中的新成员，其在结核性胸膜炎中的诊断价值也逐渐被重视。早期研究[37]表明，结核性胸腔积液中存在IL-35代谢失衡，其中产生IL-35的细胞比例高于恶性胸腔积液和结核性胸膜炎患者的血液。近期有研究[38]表明胸水IL-35水平与结核性胸膜炎呈正相关,结核性胸水中IL-35水平显著高于恶性组。但是目前IL-35运用于结核性胸膜炎的诊断的报道仍较少，其诊断价值还需更多数据的支持。白细胞介素-33[39]、白细胞介素-2可溶性受体（IL-2sRα）、白细胞介素-12b亚单位p40（IL-12p40）、白细胞介素18（IL-18）、白细胞介素23（IL-23）、IFN-γ诱导蛋白10 kDa（IP-10）、Fas配体、人巨噬细胞源性趋化因子（MDC）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等其他生物标志物[40]也被评估用于诊断结核性胸膜炎，但其诊断效能和临床相关性仍然需进一步考证。

7 分子诊断

多聚酶链式反应(polyrnerase chain reaction，PCR)作为一种新兴技术，通过直接检测胸腔积液或者胸膜活检组织中的结核分枝杆菌DNA，为结核性胸膜炎的诊断提供了病原学依据。有研究[41]显示，胸膜活检PCR的总体准确性与胸膜活检培养的结果相似，但胸膜活检PCR的诊断速度要快得多。利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术(Xpert MTB/RIF，简称Xpert)可在大约2小时内直接从临床标本中检测结核分枝杆菌DNA，缩短结果产生的时间，在显著提高了结核病的诊断水平的同时，还增加了检测利福平耐药情况，为临床治疗提供了便捷。有META分析[42]显示，不同标本的Xpert敏感性各不相同，胸腔积液Xpert敏感度仅为39.7%。但对于大多数标本而言，Xpert特异度很高，胸腔积液Xpert特异度达98.2%。超敏结核分枝杆菌和利福平耐药基因检测(Xpert MTB/RIF Ultra,简称Xpert Ultra)在Xpert的基础上进行改进。一项涉及八个国家的前瞻性、多中心研究[43]表明，Xpert Ultra在带菌量少的患者和HIV患者中的敏感性优于Xpert。在一项包括103份胸水样本的研究[44]中，其中Ultra和Xpert阳性率分别为43.7%和20.4%。一项多中心队列研究结果[45]显示Xpert Ultra在检测利福平耐药性方面与药敏试验100%一致。Xpert Ultra目前还未广泛运用于临床，但其在诊断结核性胸膜炎及利福平耐药性方面的潜力不容忽视。

8 胸腔镜

胸腔镜检查是发展较快的一种微创技术，在胸膜疾病中具有较高的辅助诊断价值。其主要适用于胸腔积液和胸膜肿块的病因诊断，尤其有助于在结核病高发地区检测结核性胸腔积液。通过胸腔镜取胸膜进行组织学检查的灵敏度甚至可达100%[46]。同时，胸腔镜还是一种治疗手段，它可以对粘连的胸膜进行松解等治疗。因其具有微创、并发症少等优点，胸腔镜在儿童胸膜疾病的诊断和治疗中也得以应用[47]。胸腔镜的常见并发症有疼痛、出血等，严重者可导致气胸。有研究[48]表明，在结核病高负担的国家，医用胸腔镜是检测儿童胸膜结核的敏感和安全的工具。同样，在低结核病负担国家的儿童中也有研究[49]，并提出了与本研究类似的结论。但其样本量小，只有7例，结论的可靠性还需更多数据支持。

9 结核性胸膜炎的治疗

结核性胸膜炎的治疗必须与肺结核方案相适应，因为大多数胸膜结核起源于肺部病灶。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线抗结核药运用较广泛。数年前还没有关于抗结核药物渗入胸膜液的数据，也没有关于其治疗胸膜结核的个体有效性的数据。结核性胸膜炎患者胸膜血管通透性增加，血管内成分渗出至胸膜腔，糖皮质激素具有非特异性抗炎作用，可以降低血管通透性，一定程度抑制炎症。但其抑制免疫反应等副作用也不容忽视。早在上世纪就有研究[50]发现：皮质类固醇的运用与抗结核方案相结合，将更快地减轻结核性胸膜炎患者的临床症状并加速胸腔积液的吸收。国内有大样本研究[51]表明，泼尼松联合标准四联抗结核治疗有利于结核性胸膜炎的治疗，并且可以减少胸膜粘连等并发症的发生。国外有META分析[52]也进一步证实，在抗结核方案的基础上，加用类固醇可以缩短结核性胸膜炎症状的缓解时间和影像学表现上的胸腔积液的吸收时间，还可以降低疾病缓解后胸片上出现胸膜增厚和胸膜粘连的风险。但对于HIV阳性的患者，使用糖皮质激素就必须慎重，它可能增加患卡波西肉瘤的风险[53]。中药在结核性胸膜炎的治疗中有颇有研究，但中药成分复杂，方剂的配伍要求高，难以保证各方剂之间药物的统一等因素，研究的真实性还需进一步验证。耐药结核的治疗是复杂的，治疗方案根据病原的敏感性情况而有所不同。治疗性胸腔穿刺等手术干预措施对也可能给结核性胸膜炎患者带来一些短期和长期益处。总而言之，结核性胸膜炎的治疗方案复杂，且需根据患者个体情况而定。