乙肝相关肝纤维化发病机制和药物治疗研究进展

张梅（天津市静海区医院,天津 301600）

乙肝是最常见的一种传染性疾病，其主要是因为人体感染乙型肝炎病毒而发病[1-2]。乙肝总体病程较长，如果乙肝病毒清除不及时或者不彻底，乙肝病毒会持续性损害肝脏，可导致乙肝患者出现肝纤维化，并进一步发展为肝硬化、乙肝肝癌等，严重威胁患者生命安全[3]。乙肝相关肝纤维化属于肝硬化的早期表现，通过对其病理机制研究为早期预防以及改善乙肝预后奠定基础[4-5]。本文结合现有文献资料分析，对乙肝相关肝纤维化发病机制研究进展综述如下。

1 乙肝病毒对肝纤维化的促进作用

乙肝患者的病变严重程度与自身乙肝病毒含量水平有着密切关系。文献报道指出，乙肝肝纤维化发生以及病情进展中，乙肝病毒含量水平并未升高，分析是因为人体自身免疫系统对乙肝病毒有清除作用，但是在免疫作用发挥过程中也可能免疫损伤正常肝细胞，引起肝纤维化[6]。部分研究指出乙肝病毒能够诱导免疫反应，通过免疫反应间接对肝细胞产生损害[7]。有学者发现乙肝患者体内血清病毒水平同血清肝纤维化指标不存在相关性[8]。近年来，随着研究的深入，部分学者发现乙肝病毒会直接或者间接对肝纤维化产生促进作用，致使肝纤维化不断加重，增加发展为肝硬化的风险。如乙肝病毒会对肝星状细胞发挥作用，加速肝纤维化的发展[9]。LX-2会受到HBs的刺激出现不断增殖，肝细胞HePG2会产生TGF-βl，使得机体产生I型胶原蛋白，乙肝相关蛋白的表达会促进乙肝肝纤维化的进展[10]。总而言之，乙肝患者体内的乙肝病毒可直接或间接对肝纤维化产生促进作用。

2 相关细胞因子对肝纤维化的影响

人体内存在较多的细胞因子，比如生长因子、炎症因子等，随着对乙肝肝纤维化研究的深入，相关细胞因子在肝纤维化发展中的作用也逐渐得到重视，具体表现如下。

2.1 白细胞介素 白细胞介素是一类细胞因子，包含了多种类型，典型的比如白细胞介素-10（IL-10）、IL-17、IL-23等[11]。从免疫机制方面分析乙肝肝纤维化，人体在感染乙肝病毒后，可刺激机体出现免疫活化、诱导免疫系统产生相关的免疫因子。前面提到过，免疫系统对乙肝病毒有一定的清除作用，免疫应答期间会释放炎症因子，典型的就是白细胞介素，这些炎症因子对肝脏也会产生一定的刺激作用[12]。如IL-17为促炎症细胞因子，能够对体内炎症因子发挥激活与促进作用，间接通过其他炎症因子加速对肝脏的损害，引起肝细胞损伤、坏死，表现为肝功能下降。有资料研究后显示，IL-10同乙肝患者体内乙肝病毒水平、肝功能指标存在正相关[13]。不同研究从多角度表明白细胞介素在乙肝肝纤维化方面的作用，但是因为白细胞介素类型较多，需要进一步加大研究。

2.2 转化生长因子 转化生长因子β1（TGF-β1）是一种同多种上皮性肿瘤生长有关的多肽性细胞生长负调控因子，根据目前对TGF-β1的分析，人体不同病理生理过程都与TGF-β1有关，比如创伤、炎症。近年来研究发现TGF-β1同较多器官纤维化的发生与发展存在一定关系[14]。乙肝肝纤维化中，TGF-β1可促进细胞外基质的合成，同时对细胞外基质的降解有抑制作用，TGF-β1能够激活肝星状细胞。部分学者研究发现人体在肝脏损伤的情况下，TGF-β1水平会升高，分析可能与基因调控存在关联[15]。

2.3 碱性成纤维细胞生长因子 人碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在乙肝肝纤维化病情进展方面也具有一定的作用[16-17]。人体内较多细胞的生长、细胞分化、细胞凋亡等都会受到bFGF的调节作用，细胞外基质会促进细胞外基质的合成，对肝纤维化的发生、进展产生促进作用。有学者研究发现bFGF以及转化生长因子β与乙肝患者肝纤维化程度存在正相关，乙肝患者病情加重的情况下bFGF以及转化生长因子β水平也在不断提高[18]。

2.4 γ干扰素诱导蛋白10（IP-10） IP-10唯一受体为CXCR3，文献认为CXCR3在乙肝相关原发性肝癌组织中呈低表达，原发性肝癌组织中CXCL10、CXCR3高表达对原发性肝癌的术后生存有利。慢性乙型肝炎的免疫病理损伤同IP-10以及CXCR3之间的作用有关[19]。乙肝患者的肝脏长时间受到炎症细胞的浸润作用，引起IP-10以及CXCR3存在高表达，而IP-10水平在较高的情况下会对单核细胞淋巴细胞进行激活，使其向着肝脏定向移动，活化细胞能够持续分泌趋化因子，形成一种恶性循环，造成肝脏内聚集的介导淋巴细胞不断增加，介导淋巴细胞因子会分泌验证递质，对肝脏造成损伤，逐步加重肝纤维化[20]。

2.5 血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB） 肝星状细胞在不同慢性肝病的肝纤维化过程中都具有一定的作用，相关研究指出，肝星状细胞的趋化作用同PDGF-BB有关[21-22]。肝脏损伤并在刺激作用下会产生炎症，浸润炎性细胞会产生PDGF-BB，肝脏在损伤-修复反应介导下出现肝纤维化以及肝纤维化病情的加重。有学者研究后发现慢性乙肝患者在病情加重、肝纤维在进展的情况下，PDGF-BB水平不断升高，且PDGF-BB同肝功能存在相关性[23]。

3 肝纤维化药物治疗

肝纤维化的发生主要为乙肝病毒感染所致，因此抗病毒治疗是治疗肝纤维化的病因治疗。有效的抗乙肝病毒治疗能够降低患者体内的病毒载量，减少病毒进一步对肝细胞的破坏，阻止肝纤维化进程。甚至，有效的抗病毒治疗可部分逆转肝纤维化病生理进程[24-25]。有效的抗乙肝病毒治疗药物包括干扰素和核苷类似物两大类。干扰素包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素。聚乙二醇干扰素为长效制剂，可7天应用一次。核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定等，临床疗效确切，但长期应用均具有一定的副作用。此外，其他中药制剂在抗肝纤维化方面也具有一定疗效，相关文献报道其可延缓肝纤维发展为肝硬化的进程[26]。

4 总结与展望

乙肝相关性肝纤维化的病情发展与较多作用机制有关，目前研究显示乙肝相关性肝纤维化进展同乙肝病毒水平、相关细胞因子有关，不同作用下的炎症损伤-修复反应、细胞因子分泌与趋化作用等都是肝纤维化发生并进展为肝硬化的可能机制。当然实际肝纤维化病理机制较复杂，还需要不断地加大研究。