血脂水平与晚年认知障碍相关性的研究进展

王 聘 高 建

1.山东大学齐鲁医学院，山东 济南 250012；2.赣南医学院，江西 赣州 341000

随着全球人口老龄化，痴呆症的患病率明显增加，我国60 岁及以上痴呆症患病率的最新估计为6.0%［1］，痴呆症正在为全球带来沉重的经济和社会负担［2］。在缺乏有效治疗方法的情况下，越来越多的研究人员将注意力转移到预防阶段。针对认知障碍人群中已识别的风险因素制定预防策略，从而减缓疾病进展已成为共识。脂质作为血浆中常见的生化指标，通过各种病理生理过程与痴呆症密切相关。研究表明，中年期间较高的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和较低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平可能会增加患痴呆症的风险［3-6］。然而，在晚年人群中，血脂水平［TC、TG、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］与痴呆风险之间的关系研究并没有取得一致性，结论从积极的［7-9］、非相关的［10-11］到消极的关联［12-13］各有不同。本文就国内外对血脂各组分与痴呆症的相关性的研究进行综述。

1 认知功能障碍

1.1 痴呆症

是一种因脑部伤害或疾病所导致的渐进性认知功能退化，且此退化的幅度远高于正常老化的进展，多为神经系统变性或者缺血引起。常见的类型包括与老年密切相关的神经退行性疾病阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），由于血管危险因素造成的血管性痴呆（vascular Dementia，VaD），以及少见的其他类型的痴呆，如额颞叶痴呆、路易体痴呆等。随着人口老龄化进程加快，痴呆症的日益流行正在成为全球一个重要的公共卫生问题，2015年估计全世界有近4 700万人受到痴呆症的影响，预计到2030 年这一数字将达到7 500 万，到2050 年将达到1.31亿［14］。2018年一项大型横断面研究显示，我国60 岁以上老年人痴呆总体患病率估计为6.0%，约有15.07万人患有痴呆症；其中AD患病率为3.9%，VaD 患病率为 1.6%，其他痴呆患病率为 0.5%［1］。痴呆症不仅危害人民健康和生活质量，也给国家及患者家庭带来严重的医疗经济和社会负担。在痴呆的各种类型中，根据目前临床标准诊断的AD 占比最高，约占所有痴呆病例的50%～70%，但尸检证实，伴有血管和神经退行性AD 病理改变的混合型痴呆占大多数，是老年认知功能下降的首要原因［14］。

AD 是年龄相关性痴呆的第一大病因，是一种缓慢进展的，导致认知功能丧失的神经退行性疾病，临床主要表现为初期的偶发性健忘，继而发展为轻度认知障碍，晚期认知功能严重下降，人格和行为剧烈改变，最终无法独立执行日常功能。由于AD的主要危险因素是老年，随着全球人口老龄化，该病的患病率正在急剧增加，2018 年我国约有983万60 岁以上老年人患有AD，它对老年人口的健康构成了严重的威胁［1］。医学界认为痴呆主要包括3个病理标志，即由β-淀粉样蛋白（Aβ）肽组成的细胞外淀粉样蛋白（老年斑块）［15］、由过度磷酸化的tau蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结（NFT）［16］，并在发病后期出现内嗅皮层、海马和大脑皮层等大脑区域的退化［17］。目前对于AD 的多种发病机制中，以淀粉样肽假说为主，这一假说提出可溶性Aβ是AD进展的关键驱动因素，Aβ 在脑实质的沉积启动一系列病理级联，最终导致神经元丢失、痴呆等表现［18］。淀粉样斑块是由长度在37 ～ 43 个氨基酸之间的Aβ 肽组成的病理性聚集体，由β 位淀粉样前体蛋白裂解酶1 和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）的顺序蛋白水解产生。淀粉样斑块首先影响突触功能，并逐渐导致细胞中tau过度磷酸化、聚集和细胞内沉积。由于tau蛋白为微管相关蛋白的一个重要组成部分，能够合成神经元细胞，tau 蛋白的异常磷酸化会使促进微管组装的生物活性降低或丧失，致使细胞骨架结构发生异常以及神经细胞凋亡，故一旦tau蛋白被异常磷酸化，则很容易缠绕成双螺旋纤维丝，进而形成神经纤维缠结，最终导致痴呆症［19］。

VaD 是仅次于AD 的第二位常见的痴呆症，是一系列脑血管因素导致的智能及认知功能障碍综合征，以记忆、认知功能缺损为主，可伴有语言、运动、视空间技能及人格障碍等。有研究认为，VaD和AD具有相似性，在AD和VaD中都观察到血管周围Aβ 淀粉样蛋白沉积，并且糖尿病、高血压、血脂异常等脑血管危险因素均会导致AD和VaD［20］。这些脑血管危险因素可以使大脑出现长期低灌注，长期缺血缺氧导致大脑神经元不同程度的损伤，脑内海马环路胆碱能通路受损和相关脑区的突触损伤被认为是VaD发生的重要机制［21］。

诊断痴呆症和痴呆症的亚型主要遵循3步诊断程序。首先，训练有素的临床医生和访谈员按照结构化问卷对每位参与者进行常规临床检查和综合评估。评估包括病史、神经心理学测试和日常生活活动（activity of daily living，ADL）。其次，专门从事痴呆症诊断和护理的神经学家审查所有数据，并对怀疑患有痴呆症的参与者进行了初步诊断。最后，神经科医生对怀疑患有痴呆症的参与者进行了第二次面对面采访，并重新评估了他们的病史、认知状态、ADL以及任何可用的神经影像学数据。如果参与者由于严重的认知障碍而无法参加访谈或无法进行面对面的访谈，神经科医生会采访他们的家人、邻居或他们的乡村医生。依据所有数据，根据《精神疾病诊断和统计手册》第4 版（DSM-IV）标准做出痴呆症的诊断［22］。在不确定的情况下，可咨询高级神经科医生，并做出共识诊断。根据美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIAAA）的标准诊断AD［23］，根据美国国家神经疾病和卒中研究所和国际研究与神经科学协会（NINDS）诊断VaD［24］。不能被诊断为AD或VaD的痴呆参与者被归类为其他类型的痴呆。

1.2 轻度认知功能障碍

轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）是特指有轻度记忆或认知功能损害，但并未发展到痴呆的老年人，是介于正常衰老和痴呆之间的一种中间状态，是一种认知障碍症候群。2018年我国60 岁以上MCI 患病率估计为15.5%，将近4 亿多人患病。根据Petersen 及其同事在2004 年提出的标准［25］，通过审查所有亚认知领域的访谈、临床检查和神经心理学测试的记录进行诊断，主要包括：（1）主体或举报人的主观认知关注或抱怨；（2）根据认知测试，存在超出正常衰老范围的1 个或多个领域的客观认知障碍；（3）简易智力状态检查（minimental state examination，MMSE）评估的整体认知功能保留（MMSE 评分文盲＞17，小学＞20，或中学及以上 ＞ 22；（4）通过常见问题解答（frequently-asked questions, FAQ）评估正常功能活动（FAQ ＜ 6）；（5）根据《精神疾病诊断和统计手册》第4 版（DSM-Ⅳ）标准未痴呆。根据症状，他们将MCI分为4个亚型：遗忘型单认知域损害轻度认知功能障碍（aMCISD）、遗忘型多认知域损害轻度认知功能障碍（aMCI-MD）、非遗忘型单认知域损害轻度认知功能障碍（naMCI-SD）、非遗忘型多认知域损害轻度认知功能障碍（naMCI-MD），日后可能进展成为AD，也可进展成VaD、其他痴呆或其他非痴呆疾病［26］。

2 血脂

脂质是一类多样化的疏水性和两性分子，作为细胞膜的基本成分，它们构成了大多数生物系统的主体，对人类生活至关重要。大脑富含脂质，脂质稳态的破坏与神经系统疾病以及AD等神经退行性疾病有关。衰老与脂质成分的变化有关，血脂异常是一组代谢紊乱，其特征为以下任一或组合：LDL-C升高、TC升高、TG升高和HDL-C降低［27］。根据国家胆固醇教育计划（NCEP）成人高胆固醇检测、评估和治疗专家组第3次报告最终报告（NCEP-ATP Ⅲ）定义血脂异常：TC ≥ 6.22 mmol/L，TG ≥ 2.26 mmol/L，LDL-C ≥ 4.14 mmol/L，或HDL-C ≤ 1.04 mmol/L［28］。

3 血脂异常与认知功能下降的相关性

文献普遍认为TC、TG、LDL-C 及HDL-C 水平与认知功能改变有关。一项随访20 年的队列研究（ARIC）在社区动脉粥样硬化风险研究中纳入13 997 名年龄在45 至65 岁之间的参与者，量化了中年时的血清脂质与随后20 年3 项认知测试的表现变化之间的关联，结果发现TC、LDL-C和TG升高与20年后更大的执行功能、持续注意力和处理速度下降有关；较高的TC和TG也与20年的记忆力评分下降幅度更大有关。在解决信息缺失的敏感性分析中，结果没有实质性变化［29］。另一项纳入了法国2 737 例男性和4 118 例女性的65 岁及以上非痴呆症受试者的研究中，按性别分层的Cox模型，根据社会人口统计学和生活方式特征、心理和身体健康以及对血脂异常的遗传脆弱性（载脂蛋白E和A，以及胆固醇酯转移蛋白）进行了调整，并考虑了基线血管病变后，显示低HDL、高LDL和TC与精神运动速度、执行能力和语言流畅性下降的风险增加有关［30］。一项来自BioCog研究的横断面研究显示，较低的HDL-C与较高的认知障碍几率显著相关，研究认为低HDL-C可以作为老年认知障碍的独立风险标志物［31］。同样，纽约一项对540名年龄在60至98岁之间、没有痴呆和中风的参与者的分析显示，调整人口统计学和心血管危险因素后，HDL-C与总体综合评分、工作记忆和MMSE之间存在显著的正相关［32］。Reitz 等［33］也支持这一说法，对1 130例65岁及以上没有认知障碍的老年人进行研究，也发现与较低的HDL-C 水平相比，较高水平的HDL-C 可能与AD 风险降低有关。

部分研究表示，二者的相关性存在性别差异。Zhao等［34］在中国西安进行了一项横断面研究，探讨血脂与认知障碍之间的关系，并探讨了性别和年龄是否对这种关系产生影响。在这项研究中，收集了1 762 名参与者（40 ～ 85 岁）的血脂和认知功能信息。使用单变量分析、多变量分析以及基于性别和年龄的分层多变量分析，发现在整个样本集中，血清脂质参数（TC、LDL-C、HDLC 和TG）与认知障碍之间没有显著相关性。在基于性别和年龄的分层多变量分析中，高血清TC 与老年（＞55 岁）男性参与者的认知障碍呈正相关，并且高血清LDL-C与老年女性受试者的认知障碍呈正相关。说明血脂与认知障碍的关系存在性别和年龄依赖性，高血清TC和LDL-C 可能分别是老年男性和女性认知障碍的危险因素，而高血清TG 可能是认知障碍的保护因素。在我国一项具有全国代表性的队列研究（CHARLS）中，对6 792 名45 岁以上的中国成年人进行了为期4 年随访，研究血脂和认知能力下降之间的性别特异性关联。调整社会人口学信息、生活方式行为和健康状况后发现较高的基线TC和LDLC 浓度与男性5 年认知能力下降没有显著关联，但与女性5 年认知能力下降显著相关；对于较高的血清HDL-C水平，在男性中观察到对认知的显著保护作用，但在女性中发现了轻微的不利影响；TG 对两种性别的后期认知几乎没有影响［35］。

然而，部分研究显示，痴呆风险与血脂水平之间没有关联。中国次优健康队列研究（COACS）的一项横断面研究，从河北唐山招募了6 653 名受试者，发现TG 升高、HDLD 降低与认知障碍没有显著相关性［36］。Reitz等［29］及 Marcum 等［37］也认为 HDLDC 与认知改变无关。德国一项纳入了年龄在65 岁或以上的12 236 例痴呆患者和12 236 例非痴呆对照者，研究LDL-C 与痴呆之间关系，得出LDL-C 升高与痴呆之间没有临床相关性［38］。

4 血脂异常导致认知功能改变的可能机制

4.1 血脂对AD的影响

脂质代谢和痴呆之间的关系一直是人们关注的焦点，但脂类在疾病发病机制中的潜在作用尚不完全清楚。人体内的主要甾醇脂质是胆固醇，大脑胆固醇内稳态受到严格调节，内稳态异常与一些神经退行性疾病如AD 有很强的关联［39］。一方面，神经元缺乏胆固醇会损害突触可塑性和神经传递，并诱导tau 蛋白病理和神经变性［40］。在衰老过程中，神经元中胆固醇的消耗也与神经传递受损、突触丢失、tau蛋白病理增强和神经元死亡有关［41］。另一方面，胆固醇升高是Aβ 形成的原因，Aβ 的产生主要由脂筏中的β-分泌酶1（BACE1）水平决定，该酶可裂解APP 以产生Aβ，而高胆固醇通过多种途径刺激APP 加工，比如提高BACE1 和γ 分泌酶的活性，导致 Aβ1-40 与 Aβ1-42 多肽生成增多，造成 Aβ 沉积，促进了Aβ 的生成、沉积以及 tau 的磷酸化［42］。故胆固醇稳态一旦发生异常，无论是过高还是过低，都会最终导致神经变性。脂蛋白是由血脂与载脂蛋白（aplipoprotein，apo）结合后形成，其中apoE是一种重要的蛋白质，参与脑胆固醇转运，影响Aβ肽的聚集和清除，从而可能会增加发生临床痴呆的机会［43］。另一方面，apoE4 与动脉粥样硬化和阿尔茨海默病风险增加、认知功能受损和减少神经突生长相关，且apoE4 的脂质结合功能使其和较高的血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平相关［44］。高LDL-C或低HDL-C水平不会改变脑胆固醇水平，但膜内脂质结构域或细胞内胆固醇含量是否受到影响尚不清楚［45］。

4.2 脂质对VaD的影响

VaD 的发展涉及多种病理机制，脂质在其中许多过程中起着至关重要的作用。目前多认为AD与VaD 有一部分相似的致病机制，如血清胆固醇直接引起Aβ 沉积［42］。除此之外，血脂影响认知的机制还包括对血脑屏障的损伤、对脑小血管的影响等。氧自由基的产生和脂质过氧化过程已成为中枢神经系统损伤和中风（如缺血）领域研究人员关注的焦点，研究认为氧化应激和脂质氧化在VaD的发展中起到关键作用［46］，脂质过氧化影响神经元细胞膜通透性，影响细胞功能并破坏膜结合受体和酶，由于大脑是人体胆固醇含量最高的器官，大脑可能特别容易受到氧化脂质损伤［47］。而对氧磷酶1是一种存在于HDL 表面的具有过氧化物酶样活性的A-酯酶，可降低LDL 的过氧化，故HDL-C 对认知起到保护作用［48］。血清胆固醇及TG升高、高水平的LDL-C和低水平的HDL-C 均可以引起颈动脉粥样硬化和冠状动脉疾病，降低脑血流，使脑代谢受损，这可能导致继发于脑灌注不足的认知障碍或栓塞［12，49］。

5 小结

认知障碍已经严重影响了人们的生活且加重社会负担，对认知下降危险因素进行深入研究有助于缓解这一现象，并且对早期预防MCI 并干预MCI向痴呆转化具有潜在的意义。其中体内血脂平衡失调与衰老有关，并且对痴呆发病有很大贡献，但其与中风、认知障碍和随后的痴呆之间的关联很复杂，具体的机制仍不清楚，需要进一步探讨。

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