吡非尼酮联合免疫抑制剂治疗结缔组织病相关肺间质性病变的研究进展

王佳琦 舒 强

1.山东大学齐鲁医院风湿科，山东 济南 250012；2.山东省免疫疾病与痛风临床医学研究中心，山东 济南 250012

肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是一组下呼吸道的异质性弥漫性炎症性疾病，包括特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）、过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)、自 身 免 疫 性 ILDs、结 节 病 等［1］。 结 缔 组 织 病（connective tissue disease，CTD）是一组多系统、多器官受累的自身免疫性疾病，包括系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥综合征（sjogren syndrome，SS）等，其累及肺脏可表现为不同病理和影像学表现、进展速度和预后有显著差异的亚型（CTDILDs），是一类严重威胁患者呼吸功能的高发疾病，且部分亚型表现为快速进展的危重症，导致高致死率。

近年来，随着风湿科、呼吸科等科室对ILD的进一步认识及高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)的广泛使用，临床上诊断CTD-ILD 的病例日趋增多。据报道，CTD-ILD 的发生率为12.4% ～ 34%［2］。CTD 患者肺部受累的原因可能与肺泡上皮或血管系统的损伤，异常激活免疫系统，从而促进成纤维细胞的聚集和激活，细胞外基质过量产生，最终以瘢痕取代正常的肺结构有关。

CTD-ILD的常见类型包括非特异性间质性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）、寻常型间质性肺炎(usual interstitial pueumonia, UIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia,LIP)、机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)等，不同CTD可表现为不同类型的ILD。进展性纤维化间质性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）是近年来提出的一种新概念，指胸部HRCT 纤维化病变呈弥漫性分布且范围大于10%，经积极药物治疗，病情（临床症状、影像学、肺功能）仍持续恶化的ILD，是较其他ILD纤维化进展更快更显著的亚型。据报道，16% ～40%的CTDILD最终会发展为PF-ILD，导致高致死率，且以RAILD、SSc-ILD常见［1，3-5］。

在治疗方面，CTD-ILD 强调 CTD 和 ILD 的双重达标，糖皮质激素联合免疫抑制剂［环磷酰胺（CTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AzA）、他克莫司（TAC）等］为一线治疗方案，免疫抑制剂对大部分CTD-ILD有效，但对已经形成的纤维化无效，而针对ILD的抗纤维化治疗则可以改善纤维化形成的ILD 患者的疾病进展、临床和预后。因此对于就诊时以纤维化为主，或从炎症反应快速进展过渡到纤维化的患者，如何合理联合或者桥接抗纤维化药物治疗，是当今风湿科与呼吸科医生关注的重点。

吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是一种新型小分子药物，可抑制TGF-β1、血小板源生长因子（PDGF）等的表达，减少细胞外基质沉积，抑制肺成纤维细胞的有丝分裂［6-7］，从而阻止成纤维细胞增殖，抑制胶原纤维Ⅰ和Ⅲ的表达，并促进胶原降解，同时它还可抑制树突状细胞介导的T细胞活化［8］，减少IL-1、IL-6、IL-22、TNF-α等促炎细胞因子［7-10］，降低脂多糖等前炎症因子的表达，减少脂质过氧化所产生的自由基，从而降低血管通透性，减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等［11］，因此具有抗纤维化及抗炎的作用。多项Ⅲ期临床研究证实了PFD可延缓IIPs的肺功能恶化，延长无疾病进展生存时间［12-13］。因此对于激素联合免疫抑制剂治疗疗效欠佳且肺功能进行性恶化的CTD-ILD患者，加用抗纤维化药物PFD可能使患者受益。2014年日本报道的5例SSc-ILD 患者应用PFD 后肺功能得到了一定程度的改善［14］，更是打开了PFD 在 CTD-ILD 患者中应用的新道路。

目前尚无PFD 联合免疫抑制剂治疗不同CTDILD 的大型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，治疗上也大多根据临床经验，效果参差不一，邱明亮等［15］回顾分析了北京协和医学院风湿免疫科及多个中英文数据库所报道的共43例PFD治疗CTD-ILD 的病例资料，患者大多为IIM 和SSc，ILD类型主要为UIP/NSIP，绝大部分患者在激素、免疫抑制剂治疗的基础上加用PFD，在资料完整的病例报道中，部分患者的呼吸困难症状、肺功能有一定程度改善，HRCT表现也似有一定缓解。但迄今为止，大样本临床队列研究仍在进行中。本文仅就PFD联合免疫抑制剂在以下常见合并ILD的CTD（SSc、RA、IIM、SLE、SS）中较大样本的研究进行综述。

1 SSc

SSc 又称硬皮病，是一种自身免疫性弥漫性结缔组织疾病，临床上以弥漫性或局限性皮肤增厚和纤维化为典型特征，较其他CTD，SSc以纤维化进展为主，而非炎症。据报道SSc-ILD 患病率为30% ～40%［16］，ILD 占 SSc 相关死亡率的 33%［17］。SSc-ILD发生的危险因素包括男性、弥漫性皮肤增厚、Scl-70阳性、甲减、食管反流病等［18-20］。其发病机制可能与免疫触发炎症反应导致肺泡毛细血管内皮细胞损伤，继而血管内皮素-1、VEGF、PTX3、TGF-β、IL-4等生长因子及细胞因子水平增高，成纤维细胞大量增殖，最终导致纤维化形成有关［21-22］。

目前已经进行了多个免疫抑制剂治疗SSc-ILD的临床试验，包括CTX、MMF、AzA 等［23-25］。而根据最新指南，MMF、CTX为SSc-ILD患者首选的免疫治疗药物。单药治疗病情进展和有纤维化表现的患者可考虑联合治疗，利妥昔单抗（RTX）、自体干细胞移植（ASCT）和肺移植等则可作为难治性SSc-ILD的治疗方案［26-28］，托珠单抗则需更多的试验来证明其疗效［29］。但对于快速、广泛纤维化病变，激素及免疫抑制剂应答不佳的患者，临床上仍束手无策。

2014 年日本学者首次报道了5 名SSc-ILD 患者应用 PFD 后肺功能 FVC%得到改善的病例［14］，为SSc-ILD 的治疗方案提供了新的思路。一项8%PFD 凝胶治疗局限性硬皮病的临床试验发现，PFD可改善SSc 患者皮肤改良局限性硬皮病严重指数（mLoSSI）、斑块硬化程度，甚至皮肤组织病理学表现［30］，显示出 PFD 在 SSc 患者皮肤纤维化上的治疗潜力。与此同时，Khanna等［25］开展了一项Ⅱ期临床实验（the LOTUSS trial），招募了63 名患者接受PFD治疗16周，所有患者按1∶1随机分为2周和4周滴定组（起始剂量801 mg/d，最大剂量2 403 mg/d，未限制基础免疫治疗），研究终点设为不良事件发生率和疾病活动度（肺功能、mRSS 评分、HAQ 等），结果证实PFD 在SSc-ILD 患者中有良好的耐受性，较长的滴定时间可能与好的耐受性相关，且服用MMF对其耐受性无影响。

目前PFD已经在SSc-ILD患者中开展了随机对照临床研究。一项针对PFD治疗SSc-ILD的单中心双盲、随机、安慰剂对照研究纳入34名患者，将其随机分为PFD组和安慰剂组（免疫抑制剂延续入组前方案），结果发现PFD 组和安慰剂组中分别有16 名（94.1%）和13 名（76.5%）患者FVC 达到稳定或改善（P=0.33），这也是首个评估PFD对SSc-ILD疗效的随机研究［31］。虽然该研究最终没有发现PFD 在改善或稳定SSc-ILD患者的肺功能或皮肤硬化程度方面的疗效有差异，但这可能与当时无法达到计划的样本量有关。与此同时，SSc-ILD 相关的Ⅲ期临床实验（SLSIII，NCT03221257）已于 2019 年 1 月开始招募，其目的是比较PFD 联合MMF 与单独服用MMF 治疗SSc-ILD 患者的效果，研究终点主要是患者18个月内FVC（预测%）的变化，目前这项研究仍在进行中。

2 RA

RA 是一种以慢性、侵袭性关节炎为主要表现的自身免疫病，不断进展的滑膜炎可破坏骨及软骨组织，导致关节畸形、功能丧失，甚至残疾。ILD 是RA 常见的关节外血管炎表现［32］，一旦出现则成为影响患者生存质量、用药选择及合并感染致死的最主要影响因素［33-35］。据报道，RA-ILD 的患病率为20%～30%，占所有RA 死亡率的10%～20%，平均生存期为5 ～ 8年［33，35-36］。其发生的危险因素包括男性、年龄、吸烟、类风湿因子（RF）、抗CCP抗体、骨侵蚀、高疾病活动度等［37-39］，而近年研究更是发现血清抗CarP 抗体、MUC5B 启动子变异等可能在RA-ILD的发病中也发挥着一定作用［40-41］。

RA-ILD 治疗上仍以糖皮质激素联合免疫治疗［AzA、TAC、环孢素（CsA）］为一线，尽管既往研究报道作为RA 一线治疗方案的甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）可诱导RA-ILD的发生，近期研究却显示两者与ILD 发病无明显相关性［42-43］，但在临床上使用这两种药物仍需谨慎。而当RA 活动或ILD 进展需启动生物制剂时，RTX、阿巴西普可优先选择［44-45］。虽然TNF-α参与了RA-ILD发病，临床上抗肿瘤坏死因子（TNFi）治疗后RA-ILD却未有明确获益［46］，但其他可能影响TNF-α表达水平的药物也可能对RA-ILD有一定疗效。

已知PFD可减少TNF-α生成，Gan等［47］研究发现PFD可有效降低RA促炎症、软骨生成和血管生成细胞因子的表达，如IL-1β、IL-6、IL-8、MMP-1/3/2/9 和VEGF等，还可显著降低CIA大鼠关节软骨细胞和滑膜细胞中MMP-3和VEGF 的生成，从而削弱迁移和抑制血管生成，达到减轻关节肿胀、滑膜增生、炎性细胞浸润和关节破坏等病理改变的目的。而Wu 等［48］研究发现，PFD 可能通过抑制RA-ILD 患者体内Smad3-ATF3信号通路而发挥抗纤维化的作用，因此PFD在治疗RA-ILD上可能有一举两得的效果。

2018 年，杨金良等［49］招募了 130 名 RA-ILD 患者，并将其随机分为试验组和对照组，对照组患者常规给予激素、CTX、CsA 治疗，试验组则在此基础上加用PFD，结果发现治疗3 个月后，与对照组相比，PFD 组患者 FEV1、FVC、FEV1/FVC 等肺功能指标显著改善，血清KL-6、ACPA及NOX4水平变化明显，且不良反应发生率下降，显示在激素、免疫抑制剂基础上加用PFD 治疗RA-ILD 的临床疗效显著，且安全性高。目前一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验（the Trail 1 Trial，NCT02808871）正在美国进行，该研究拟纳入270名RA-ILD患者随机接受PFD（2 403 mg/d）或安慰剂治疗（背景治疗要求激素剂量＜20 mg/d，未限定免疫抑制剂种类），研究终点是在52周内，患者FVC%下降≥10%或病情出现恶化甚至死亡事件［50］。该试验旨在评价PFD 在RA-ILD 患者中的疗效和安全性，为PFD 在RA-ILD患者中的应用提供更多的数据。

3 IIM

IIM是一组以骨骼肌受累为突出表现的获得性自身免疫疾病，其特征为慢性肌无力、肌肉疲劳、骨骼肌中单核细胞和淋巴细胞浸润。ILD 是IIM 的常见并发症，患病率为5%～65%，被认为是IIM 重要的预后影响因素之一［51-52］。IIM 可分为皮肌炎（DM）、抗合成酶抗体综合征（ASS）、免疫介导性坏死性肌炎（IMNM）［53］，其中DM中抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体阳性的患者因与预后较差的快速进展性间质性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）相关，近年来受到广泛关注。据报道，MDA5＋DM 患者在亚洲患病率最高，占所有DM 患者的11% ～ 60%，82% ～ 100%合并ILD，39% ～ 100%合并RPILD，6 个月生存率 ＜50%［54］。患者典型的临床特征包括皮肤溃疡、脱发、RPILD、发热、淋巴细胞减少、高铁蛋白血症等。与DM 相似，ASS、IMNM 也常伴发 ILD，但其危险程度远不及MDA5＋DM。但据报道也有部分MDA5＋DM患者预后较好，约占20%～30%，其特征包括无皮肤溃疡、无或轻微ILD、钙质沉着症、淋巴细胞数正常等［54］。针对DM 发病机制，近年来研究则发现其可能与Ⅰ型干扰素（IFN）在肌肉表达上调导致浆细胞样树突细胞浸润、Ⅰ型IFN 诱导蛋白MxA 表达上调、DM束周区域肌细胞表达MxA有关［53，55-56］。

在MDA5＋DM-RPILD 的治疗上，目前认为抗炎、抗免疫、处理合并症并重。2019 年日本首次提出激素、TAC 联合 CTX 治疗 MDA5＋DM-ILD 的治疗方案，得到了欧洲学者的广泛支持，如今激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CsA或TAC）的方案或加用CTX 静脉注射的三联疗法已成为治疗MDA5＋DMILD 的首选［57-58］，考虑 IFN 在抗 MDA5＋DM 中的重要性，JAK抑制剂也是一种很有前途的治疗药物［59-60］，而对于联合免疫抑制剂无效的患者，还可考虑RTX、丙种球蛋白（IVIG）、血浆置换等方案［61-63］。

我国上海仁济医院开展了一项前瞻性研究以评价PFD 联合免疫抑制剂治疗临床无肌病型皮肌炎（CADM）-RPILD 的疗效，该研究纳入30 名患者，并回顾性选择既往未经PFD 治疗的患者作为对照［64］（未限制背景免疫抑制剂种类）。结果显示与对照组相比，PFD 组的死亡率有降低趋势（36.7%vs.51.9%，P=0.222 6），且亚组分析表明，PFD 对急性ILD 患者（病程＜3 个月）的生存无影响（50%vs.50%，P= 0.386 2），而对于亚急性ILD 患者（病程为3 ～6个月），PFD组的生存率高于对照组（90%vs44.4%，P=0.045 0）。表明PFD 联合免疫抑制剂有改善CADM-RPILD患者预后的可能，但仍需要更大的、前瞻性RCT来验证该结果。

一项Ⅲ期、随机、双盲安慰剂对照研究（NCT03857854）已于2019年开始在我国进行，该研究拟纳入DM-ILD 患者并将其随机分组，给予PFD或安慰剂治疗，其背景治疗未限定激素及免疫抑制剂种类，研究终点为治疗52 周后FVC%变化，评估吡非尼酮治疗DM-ILD患者的疗效。

4 SLE、SS

SLE 是一种典型的自身免疫性结缔组织病，临床上可累及全身多个器官，病情的异质性较大，育龄期女性好发。SS 是以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，其免疫性炎症反应累及外分泌腺体的上皮细胞，又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。与其他CTDs 相比，SLE、SS 伴发ILD 几率稍低（8% ～ 10%、9% ～ 20%）［65-66］，糖皮质激素联合免疫抑制剂依旧为两者的一线治疗方案。但由于患者样本量低，目前PFD 联合免疫抑制剂治疗SLE-ILD、SS-ILD 仅有少量文献报道，尚无大型随机对照试验。

2020 年上海仁济医院报道的7 例PFD 联合低剂量CTX成功治疗CTD-ILD的研究中就包含了2名SS 患者［67］，显示了 PFD 联合免疫抑制剂在多种CTD-ILD 患者治疗中的可行性，但仍需进行多中心大样本队列研究提供数据。

综上所述，现有文献报道提示PFD联合免疫抑制剂对CTD-ILD，特别是PF-ILD 的患者有一定疗效，但临床试验仍缺乏RCT 或多中心大样本对照。作者单位参与了2019 年北京协和医院发起的PFD治疗CTD-ILD 的全国多中心、前瞻性、单臂临床真实世界研究，截止2021 年9 月全国纳入患者接近300 例。与此同时，本中心也开展了PFD 联合免疫抑制剂治疗CTD-ILD 的前瞻性真实世界研究（NCT04928586），拟纳入200 名CTD-ILD 患者，根据患者病情给予激素、免疫抑制剂联合/不联合PFD治疗以观察PFD 与多种免疫抑制剂联合续贯方案的疗效和安全性，目前所有患者均在规律随访中。而正在进行的多个临床试验结果也有望为CTD-ILD的治疗提供更多可能的佐证和规范使用方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突