早发2 型糖尿病的研究进展

郝兆虎，邵海琳（通信作者）

天津市第四中心医院代谢性疾病管理中心 （天津 300140）

既往，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）被认为是中老年常见病，但近年来的研究表明，该病的确诊年龄在逐步提前，年轻化趋势明显[1-2]。一项针对我国31个省份成年人的糖尿病及糖尿病前期横断面调查结果显示，糖尿病及糖尿病前期在18～29岁成年人中的患病率为2.0%和20.2%，在30～39岁成年人中的患病率为6.3%和29.9%[3]。一项题名为“亚洲青年2型糖尿病的代谢概况和治疗差距”的大型调查研究中将诊断年龄＜40岁的T2DM定义为早发T2DM[2]，该定义随后被广泛应用于我国的相关调查研究中[4]。本文对早发T2DM的危害及相关危险因素进行综述，以期为T2DM的早期防治提供参考。

1 早发T2DM 的危害

1.1 胰岛功能更差

尽管早发和晚发T2DM 患者具有类似的特征及病因，如胰岛β 细胞功能障碍、胰岛素抵抗等，但随着病程延长，早发T2DM 患者胰岛β 细胞的功能下降得明显更快。有研究采用口服葡萄糖耐量及胰岛素释放试验评估了青少年T2DM 患者及晚发T2DM 患者的胰岛功能，结果显示，青少年T2DM患者胰岛β 细胞功能的年下降幅度为20%～35%，而晚发T2DM 患者仅为7%～11%[5-6]。另有研究采用高胰岛素-血糖钳夹试验对T2DM 患者的胰岛素反应进行了研究，结果显示，与晚发T2DM 患者比较，早发T2DM 患者的1期和2期胰岛素反应均明显下降，病程1.5年的早发T2DM 患者与病程10年以上的晚发T2DM 患者的1期和2期胰岛素反应相似[7]。

1.2 大血管并发症及病死风险更高

澳大利亚的一项研究发现，青年发病T2DM 患者的全因死亡率、心血管疾病病死率、中风和缺血性心脏病病死率均明显升高[8]。15～30岁被诊断为T2DM 的患者的病死率是一般人群的3倍，40～50岁被诊断为T2DM 的患者的病死风险逐渐下降，诊断年龄＞69岁的T2DM 患者的病死率与一般人群一致[9]。男性早发T2DM 患者的预期寿命会缩短14年，女性则会缩短16年[10]。早发T2DM 患者心血管疾病和终末期肾脏病变的累积风险比晚发T2DM 患者高30%～50%[11]。当与年龄相匹配的对照健康个体进行比较时，早发T2DM 患者心肌梗死的风险增加了14倍，而晚发T2DM 患者仅增加了4倍[12]。有荟萃研究对8项临床调查的数据进行了分析，结果表明，T2DM 的诊断年龄每延迟1年，大血管并发症的发生风险则可降低3%，全因死亡风险下降4%[13]。

1.3 更易合并微血管并发症

微血管并发症如糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变在早发T2DM 患者中的发病率高于1型糖尿病患者[14]。25～54岁被诊断为T2DM 患者的终末期肾病发病率是＞54岁被诊断为T2DM 患者的5倍[15]。对确诊年龄在15～30岁及40～50岁之间的T2DM 患者进行对比研究，在平衡病程因素后，发现前者蛋白尿、神经病变的发生风险明显更高[9]。有研究选取诊断年龄在15～70岁的3 322例T2DM患者作为研究对象，并在诊断后的10～25年间收集糖尿病视网膜病变的发生情况，结果表明，诊断年龄为15～40岁的T2DM 患者的视网膜病变发病率是诊断年龄为60～70岁的T2DM 患者的2.8倍[16]。在早发T2DM 患者中，高血糖更易刺激血管生成因子产生，这可能会使早发T2DM 患者更易患视网膜病变[17]。有荟萃分析纳入了14万名参与者，调查微血管并发症与T2DM 诊断年龄的相关性，结果表明，T2DM 诊断年龄每延迟1年，微血管并发症的发生风险则降低5%[13]。

2 早发T2DM 的相关危险因素

目前认为，早发T2DM 与家族遗传、肥胖、宫内环境（母体肥胖、妊娠糖尿病和糖尿病）、性别、血脂异常及种族等因素相关，也有部分研究认为，其与吸烟、饮酒等不良生活习惯存在一定的关联[2]。

2.1 家族遗传及肥胖

我国的一项流行病学调查结果显示，在有糖尿病家族史的人群中，糖尿病的患病率偏高[3]。60%早发T2DM 患者的父母之中至少有一人患有糖尿病[18]。丹麦的一项研究探讨了父母的T2DM 病史与子代被诊断为T2DM 时年龄、生活方式、人体测量学因素及临床严重程度的相关性，共有2 825例子代T2DM 患者被纳入了该研究，结果显示，父母有T2DM 病史与子代T2DM 患者诊断年龄＜40岁时显著相关[19]。有研究表明，父母患有糖尿病的青少年T2DM 患者的血清糖化血红蛋白水平更高，舒张压更高，尿白蛋白肌酐比值更高，提示青少年T2DM 患者的父母糖尿病史可能是其发生心血管疾病的危险因素[20]。沙特阿拉伯的一项横断面调查评估了父母和兄弟姐妹的T2DM 病史对患者特征、血糖控制和T2DM 并发症的影响，结果提示，父母有T2DM 病史与子代糖尿病诊断年龄年轻化、体质量指数和腰围有关[21]。

体质量与早发T2DM 的发生也有一定关系。丹麦的一项研究中纳入了62 565名男性儿童，在其7岁和13岁以及17～26岁（成年早期）对其进行了体质量和身高的测量，并计算了体质量指数，在30岁时进行了糖尿病筛查，以研究儿童期体质量与成年后患糖尿病的关系，结果发现，7岁至成年期间，早期肥胖与早发T2DM 风险的增加具有显著相关性[22]。超过80%的早发T2DM 患者合并肥胖，而晚发T2DM 患者合并肥胖的比例则不足50%[23]。早发T2DM 患者肝脏和肌肉中的脂肪含量多于晚发T2DM患者，最高甚至可达晚发T2DM 患者的3倍[24]。肥胖相关机制可能与循环脂肪酸水平异常及慢性炎症相关，仍需进一步研究予以证实。

2.2 母体肥胖及妊娠糖尿病

有研究表明，母体肥胖及妊娠糖尿病可能是青少年肥胖和T2DM 的危险因素[25-27]。美国SEARCH病例对照研究的数据表明，对于10～19岁的青年，曾暴露于母体肥胖者患T2DM 的风险会增加5.7倍，而曾暴露于妊娠糖尿病者患T2DM 的风险会增加2.8倍[25]。另一项有关印第安人的研究表明，宫内高血糖暴露会使儿童患T2DM 的风险增加3.7倍[26]。表观遗传研究亦证实了T2DM 的跨代风险，宫内环境引起的DNA 甲基化可能会增加子代患T2DM 的风险，其作用甚至大于潜在的遗传风险[27]。

2.3 性别

目前，关于性别是否与早发T2DM 具有相关性，业界尚无统一定论[28]。研究表明，在成人糖尿病患者中，男性T2DM 的患病率高于女性[29-30]。我国浙江省疾病控制和预防中心的数据显示，儿童和青少年（5～19岁）T2DM 的年发病率从2007年的每10万人0.72例增加到了2013年的每10万人3.6例，且男性的发病率高于女性[31]。我国的一项研究结果表明，男性与早发T2DM 具有相关性[32]。欧洲的流行病学调查结果显示，男性被诊断为的T2DM 年龄比女性小3～4岁，原因可能为：（1）随着科技的发展及自动化程度的不断提高，需要男性进行的高强度体力劳动逐渐减少；（2）与性激素结合球蛋白水平、性激素水平有关，雄性激素会使体质量和内脏脂肪增加，从而可导致或加重胰岛素抵抗；（3）雌激素与胰岛素的敏感性密切相关，能够影响胰岛素信号通路的多个环节，可通过诱导胰岛素样生长因子等多种调节分子的表达增强其信号转导，缓解胰岛素抵抗[33-34]。

2.4 吸烟、饮酒

吸烟可能会促使T2DM 的发生[35]。Jee 等[36]的研究表明，每天吸烟超过20支人群的T2DM 发病率较非吸烟者高1.55倍。另一项研究对78 212名无糖尿病者进行了随访调查，发现每天吸烟≥20支的受访者和吸烟时间≥10年的男性患T2DM 的风险增高，OR 值分别为1.62及1.34[37]。一项研究探讨了女性被动吸烟与T2DM 的相关性，按被动吸烟时间将研究对象分为了＜10年、10～20年和＞20年3个组，结果发现，随着被动吸烟时间的延长，被动吸烟不仅以时间依赖性的方式增加了糖尿病前期的患病率，而且持续时间超过10年是T2DM 的危险因素[38]。

目前，仍不清楚饮酒与T2DM 的关系。一项前瞻性调查研究对46万中国人口进行了调研，分析了饮酒开始年龄及持续时间与T2DM 的关系，发现饮酒可能会降低患T2DM 的风险[39]。有学者对多项研究进行了荟萃分析，评估饮酒与T2DM 发病风险的关系，发现少到中量饮酒可以降低T2DM 的风险，分析原因认为，饮用少量至适量的酒可能会改善胰岛素的敏感性[40]，但具体的机制还需要进一步研究。

3 展望

我国中日友好医院的研究者开展了一项调查，研究纳入2 734例新诊断的T2DM 患者和4 041名正常血糖对照者，该研究成功地对24个与糖尿病相关的基因组位点的25个单核苷酸多态性进行了基因分型，构建了遗传风险评分，发现我国汉族早发T2DM 患者存在多个与胰岛β 细胞功能变化相关的基因，将来可能被用于T2DM 的早期诊断[41]。有荟萃分析表明，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、丙氨酸、棕榈酸和亚油酸与T2DM 风险较高具有一定相关性，丝氨酸及谷氨酰胺等可能降低T2DM 的发病风险，这可能为预防T2DM 提供有价值的生物标志物，并为治疗该疾病提供新的药物靶点[42]。寻找早期T2DM 的代谢途径和生物标志物不仅有助于了解疾病病因，而且可为早期诊断、风险预测和预防策略制定等提供理论依据。