糖尿病性骨质疏松症发病机制研究进展#

方语 李凯伟 罗静 李艳华

（昆明理工大学附属医院，云南省第一人民医院，云南 昆明 650500）

糖尿病性骨质疏松（Diabtetic Osteoporosis，DOP)是指在糖尿病病理生理过程中出现的骨量减少，及骨骼微结构破坏，骨骼脆性增加，被认为是糖尿病的慢性并发症之一。1 型糖尿病 (Type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2 型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus ， T2DM) 与 骨 质 疏 松 症（Osteoporosis，OP)之间的关系及T1DM、T2DM与增加骨折风险的关系是近年来国内外学界的一个重要话题。过去几十年的研究发现糖尿病(Diabetes mellitus，DM)与骨质疏松症之间有关。由于这两种疾病都是代谢性疾病，因此产生的代谢紊乱可能会同时发生，或二者存在相互的因果关系会使两种疾病相互发展[1]。实际上，直到最近的十年里，医学界才逐渐认为糖尿病是骨质疏松症的一个致病因素。文献表明，两种类型的糖尿病患者患骨质疏松症和骨折的概率大幅增加[2]。糖尿病是一种复杂的代谢紊乱性疾病，它会影响不同器官的功能并引起各种后续并发症，例如肾病，视网膜病，心脑血管意外以及周围神经病，骨质减少，骨质疏松甚至骨折[3]。目前有大量研究认为，糖尿病会隐匿地破坏骨骼的微观结构，并增加骨质疏松症的发病率[4,5]。糖尿病性骨质疏松症的病理生理机制很复杂，包括高血糖、氧化应激反应和晚期糖基化终产物的积累，这些终产物会损害骨胶原蛋白的特性，增加骨髓脂肪，亦可促进内脏脂肪释放炎性因子和脂肪因子，并可能改变骨细胞的功能。所以糖尿病性骨质疏松症应当被看作是糖尿病的并发症，并且常常发病于已绝经的老年女性身上[6,7]。本综述将介绍糖尿病性骨质疏松症的一些发病机制，进一步加强对本疾病的认识与防治。

1 Ⅰ型糖尿病骨质疏松症的发病机制

T1DM，也称为胰岛素依赖型糖尿病，由于胰岛素绝对不足而使患者出现高血糖症[8]。在普通人体中，骨骼的骨形成和骨吸收之间具有一定的相对平衡。在T1DM 患者中，这种平衡被破坏，且骨吸收优于骨形成，从而导致骨密度降低[9]。胰岛素是一种能够刺激成骨细胞增殖和分化的成骨因子,对骨骼的骨形成具有促进作用[10]。它对骨骼的许多骨形成促进作用是由胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor 1,IGF-1）和IGF-1 受体介导的。胰岛素缺乏会增加IGF-1 结合蛋白1的浓度，降低游离的IGF-1 水平，同时，可抑制成骨细胞的生长，导致峰值骨量减少。成骨细胞衍生自骨髓间充质干细胞，骨髓间充质干细胞又可以分化为成骨细胞、脂肪细胞或软骨细胞等。胰岛素的缺乏会导致成骨细胞数量和活性降低。有动物实验表明，急性或慢性高血糖均会抑制T1DM 小鼠的成骨细胞成熟相关的基因的表达[10]。高葡萄糖水平可能会抑制成骨细胞表达葡萄糖转运蛋白1 和葡萄糖转运蛋白3 来影响细胞中的渗透反应。过氧化物酶体增殖物激活受体Y 的高表达将会增加脂肪细胞的形成，减少成骨细胞形成。过氧化物酶体增殖物激活受体Y 的高表达还会导致脂肪瘦素（如瘦素）的释放增加，这可能又将对成骨细胞表达和骨骼健康产生进一步影响。瘦素可能对骨骼的形成具有间接和直接作用，而其他脂肪因子也可能对成骨细胞的分化和功能具有直接的抑制作用。慢性高血糖症除了影响过氧化物酶体增殖物激活受体Y 和脂肪因子外，亦可诱导炎性细胞因子的表达，因而慢性高血糖症具有抑制成骨细胞分化及其活性，并加速成骨细胞凋亡的危害。Coe 等已报道T1DM 早期炎症细胞因子水平升高，并在T1DM 小鼠模型中证明了成骨细胞凋亡增加了2 倍，且骨髓中促凋亡因子的表达亦增加[11]。且实验表明，用肿瘤坏死因子α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)中和抗体治疗此类小鼠可降低成骨细胞凋亡[11]。

破骨细胞源自造血干细胞，其分化受成骨细胞通过核因子κB 受体活化因子配体和骨保护素的调节。慢性高血糖症会导致活性氧增加，进而增加小鼠中破骨细胞的形成、分布及活性。 尽管有这些发现，但对于大多数T1DM 啮齿动物模型，关于破骨细胞数量和活性的总体变化仍存在很大争议[12]。

另有研究表明1 型胶原基因和维生素D 受体基因多态性是导致T1DM 患者骨密度降低的其他原因[13]。

2 II 型糖尿病性骨质疏松症的发病机制

糖尿病患者的骨脆性增加的机制很复杂，是由多种因素一同作用导致，这些因素在T1DM 和T2DM 之间仅部分是共同的。患有T1DM 的患者会受到几乎全部的胰岛B 细胞衰竭和低水平的IGF1 的影响，这会对成骨细胞的生长过程产生负面影响，并导致峰值骨量降低[14]。相反，在T2DM患者中，存在胰岛素抵抗。当胰岛素抵抗时，高浓度葡萄糖毒性、晚期糖基化终产物、脂肪源性因子（包括促炎性细胞因子和脂肪因子）会损害骨骼微血管进而损害骨细胞的机械静力学功能、骨转换和胶原特性[15]。

以下是几种T2DM 与骨质疏松的可能存在的相关潜在机制。

2.1 肥胖

T2DM 大部分与肥胖有关。T2DM 的主要危险因素之一就是肥胖[3]。有实验表明，脂肪堆积对骨形成是有害的。一些证据表明肥胖和骨代谢是相互关联的。首先，成骨细胞和脂肪细胞（能量储存细胞）都来源于一种常见的间充质干细胞，抑制脂肪生成的物质反而会刺激成骨细胞分化[16]。反之亦然，那些抑制成骨细胞生成的物质会增加脂肪生成。其次，肥胖和骨质疏松症都与氧化应激升高和促炎细胞因子的产生增加有关[17]。在肥胖中，核因子κB 受体活化因子配体/骨保护素通路的受体激活剂会被增加的循环和组织促炎细胞因子所修饰，导致破骨细胞活性增加进而促进骨吸收。最后，高脂肪摄入可能会对肠道的钙吸收产生影响，从而降低钙对骨骼形成的可用性。目前，T2DM 患者的肥胖对骨代谢的影响机制尚未明确,但这些研究证明肥胖与骨量降低有关。

2.2 高胰岛素血症

与具有自身免疫性B 细胞破坏和完全胰岛素淀粉样蛋白缺乏症的T1DM 相比，T2DM 的特征在于外周胰岛素抵抗，以及程度不同的高胰岛素血症和胰岛素分泌受损[9]。T2DM 引起的高胰岛素血症在骨的生长过程中导致横断骨的减少和成骨细胞的增加[18]。这也是T2DM 患者的骨密度升高或正常的因素。但T2DM 中骨骼结构发生改变，皮质孔隙率增加和皮质密度降低，骨折风险不减反增[9]。

2.3 高血糖和晚期糖基化终产物的积累

糖尿病患者的高血糖可能对其骨代谢会产生若干不利影响[9]。已有的体外研究表明，高血糖对成骨细胞有直接的负面影响[19]。 慢性高血糖症则下调了培养物中成骨细胞的骨钙素基因的表达和钙的吸收[20]。 同时，骨吸收也可能被高血糖所引起的酸中毒增强[21]。 高血糖症和氧化应激可能会影响间充质干细胞的分化，且脂肪形成优于骨骼形成。 这种向成脂谱系的转变是通过产生活性氧介导的[22]。尽管这些结果暗示高血糖症通过产生晚期糖基化终产物直接或间接对骨骼产生有害作用，但血糖控制不良的临床作用关于糖尿病患者骨折的发生率仍在争论中。

2.4 晚期糖基化终产物积累

高血糖症会导致包括骨骼基质在内的许多组织出现晚期糖基化终产物。戊糖苷等糖基化终产物会积聚在骨骼中，并使骨骼脆性增加[23]。在一项研究中，尿戊糖苷的产生与T2DM 中骨折风险增加相关[24]。而在另一项研究中，血清戊糖苷水平与椎骨骨折相关[25]。

T2DM 的许多并发症与晚期糖基化终末产物有关。在临床研究中，戊糖苷水平的升高与骨折风险较高有关[26]。 晚期糖基化终产物在细胞表面具有特定的受体，负责糖尿病并发症。有研究表明，高血糖和 晚期糖基化终产物相互作用可抑制成骨细胞分化和矿化，导致骨密度降低[27]。

2.5 肾功能损害

糖尿病肾病是T2DM 并发症之一。即糖尿病对肾功能的损害，可能会干扰维生素D 的代谢、钙磷调节、钙-甲状旁腺激素的代偿性分泌等。钙-甲状旁腺激素轴的改变导致钙平衡失调，从而导致糖尿病患者的骨骼脱矿质，最终对骨代谢产生损害[9]。

2.6 糖尿病微血管病

在一些研究中观察到的骨折风险以及微血管疾病与骨骼微结构之间的关联都提示了，骨骼（尤其是皮质骨）的血管供应改变可能会损害骨骼的形成[9]。与T2DM 相关的微血管疾病可能会干扰血液流向骨髓，从而影响骨骼的微环境和局部骨骼重塑。糖尿病微血管病变会导致骨骼局部组织的血供分布不足及神经营养障碍，使骨小梁缺血缺氧。当糖尿病微血管病变开始产生并逐渐严重时，糖尿病患者因1-a 羟化酶活性降低、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、视力受损、肌肉力量减弱等因素从而影响骨代谢导致骨密度下降，使得骨质疏松症患病率增高。

总之，糖尿病微血管病变可引起骨转换加快、骨量丢失加重、骨质疏松症患病风险高[28]。

3 小结

我们知道，T2DM 是一种与年龄相关的慢性病、代谢性疾病。它也是OP 的危险因素之一[29]。有研究报告显示，T2DM 是OP 的危险因素之一,同时也是一种在老年患者中常见的疾病[30]。 同时患有T2DM 的老年OP 患者存在相互加重、相互因果关系，这是其自身特点之一。以及患有糖尿病或在更年期期间获得糖尿病的绝经后妇女与未患有糖尿病的妇女相比，髋部骨折的风险增加[30]。此外，贫血也会对骨质疏松产生影响，其机制可能和缺氧有关，因为缺氧可以使破骨细胞增多，进而使骨吸收也增加。老年T2DM 患者血红蛋白水平与骨密度之间呈现显著相关性，当血红蛋白水平较低的时候，患骨质疏松的风险会相应增加。从病理或生理上讲，由于多种因素，T2DM 与骨骼健康之间都存在复杂的相互作用，包括T2DM对骨骼代谢和骨骼强度的直接影响，抗糖尿病药物诱导的骨骼代谢改变的间接影响以及视网膜病变和神经病变会导致跌倒和随后发生骨折的风险增加[31]。

此外，在治疗糖尿病的各种药物中，噻唑烷二酮类药物也与骨折风险增加相关[32]。 因此，糖尿病性骨质疏松症的机制复杂，需要进一步探索研究，以便给患者的治疗方案从根本上提供一些指示。