可手术切除的局部进展期非小细胞肺癌患者新辅助治疗研究进展

杨森，谢颂平，黄杰

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者总数的80%～85%，且确诊时约1/3的患者处于局部进展期（Ⅲ期）［1］。其中ⅢA期NSCLC患者生存率很低，仅约55%的患者可以存活24个月以上，其5年生存率仅为36%［2-3］。研究表明，NSCLC患者治疗效果达到病理完全反应（complete pathologic response，CPR）者比例很低（约为5%），而达到主要病理反应（major pathologic response，MPR）（定义为残存肿瘤≤10%）被建议作为NSCLC患者的替代终点［4-5］，故寻找改善局部进展期NSCLC患者预后的治疗方案已成为目前的研究热点。新辅助治疗指恶性肿瘤手术切除前给予化疗或放疗，近年随着靶向药物与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的快速发展，新辅助治疗又延伸出新辅助靶向治疗及新辅助免疫治疗。目前，对于局部进展期NSCLC患者建议采取综合治疗方案，包括放化疗、靶向治疗及免疫治疗等，其目的是可以在低风险情况下进行手术以完全切除病灶，进而达到更好的治疗效果［6］。本文主要综述了可手术切除的局部进展期NSCLC患者新辅助治疗进展，以提高临床医生对肺癌新辅助治疗的认识。

1 新辅助治疗的概念及目的

20世纪，FREI［7］提出新辅助治疗方案，指在恶性肿瘤手术切除前给予化疗或放疗，其主要目的如下：（1）消除可能存在的微转移病灶；（2）与术后新辅助治疗相比，术前新辅助治疗患者完成计划剂量药物治疗的占比增加；（3）术前新辅助治疗后病灶大小及消退情况可评估治疗反应；（4）增加完全切除病灶的概率。NSCLC新辅助治疗主要适用于ⅢA期NSCLC患者，特别是ⅢA期伴N2病灶侵犯的NSCLC患者。ⅢA期NSCLC包括N2受累的小肿瘤（T1～T2）、N1受累的大肿瘤（T3～T4）和T4N0。对于肺上沟可切除肿瘤（T3N0～1）的NSCLC患者，非小细胞肺癌专家委员会也建议术前同步放化疗［8］，因其常累及臂丛、椎体或锁骨下血管，新辅助治疗可以提高其手术完全切除的概率。

2 新辅助治疗的早期研究

2.1 新辅助化疗治疗NSCLC患者的生存获益 MARTINI等［9］对136例病理组织学检查证实为ⅢA（N2）期NSCLC患者进行2～3个周期的丝裂霉素+长春地辛或长春碱+顺铂方案化疗后再行手术治疗，结果显示，治疗后所有患者中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为19个月，其中对化疗有MPR的患者（占77%）3年生存率高于对化疗无MPR的患者（占23%）（34%比7%，P＜0.05）；对化疗有CPR的患者（占10%）3年生存率为71%、5年生存率为61%，表明对化疗有应答的ⅢA（N2）期NSCLC患者生存期较长。

1994年，两项经典的随机对照研究比较了新辅助化疗后手术和单纯手术治疗ⅢA期NSCLC患者的临床效果。ROSELL等［10］将60例ⅢA期NSCLC患者随机分为单纯手术组和新辅助化疗组（接受丝裂霉素/异环磷酰胺/顺铂化疗后再行手术治疗），两组患者术后均接受辅助放疗，结果显示，新辅助化疗组患者中位总生存期（overall survival，OS）和中位PFS均长于单纯手术组（中位OS：26个月比8个月，P＜0.001；中位PFS：20个月比5个月，P=0.001）。ROTH等［11］将60例ⅢA期NSCLC患者随机分为单纯手术组和新辅助化疗组（接受环磷酰胺/依托泊苷/顺铂化疗后再行手术治疗，其中化疗后肿瘤消退患者术后额外接受3个周期辅助化疗），结果显示，单纯手术组患者中位OS为11个月，短于新辅助化疗组患者的64个月（P＜0.05）；新辅助化疗组患者2、3年生存率分别为60%和56%，单纯手术组患者分别为25%和15%，表明术前新辅助化疗后手术较传统单纯手术治疗ⅢA期NSCLC患者的生存获益明显。

2014年，一项包括15项NSCLC患者术前新辅助化疗的随机对照试验（包括2 385例患者）的Meta分析结果显示，新辅助化疗较单纯手术可使NSCLC患者死亡风险降低13%，无论化疗方案如何（大多数为铂类化疗方案），可切除的ⅠB期～ⅢA期NSCLC患者5年绝对生存率提高了5%（由40%提高至45%）［12］。

2.2 新辅助化疗治疗NSCLC患者生存获益的原因 研究发现，NSCLC患者生存获益的原因可能为新辅助治疗后其肿瘤病理分期降级，特别是淋巴结病灶消退。BUENO等［13］对103例ⅢA（N2）期NSCLC患者进行回顾性分析，术前治疗包括铂类化疗（76例）、放疗（18例）或放化疗（9例），其中29例患者淋巴结病灶分期由N2期降至N0期，5年生存率为35.8%（中位OS为21.3个月），表明术前新辅助治疗和手术根除淋巴结病灶可以改善ⅢA（N2）期NSCLC患者PFS，支持新辅助化疗后淋巴结病灶分期降级的NSCLC患者行手术切除；但新辅助化疗后淋巴结病灶分期未降级的ⅢA（N2）期NSCLC患者并不能从手术切除中获益。SUGARBAKER等［14］研究对63例ⅢA（N2）期NSCLC患者新辅助治疗后开胸探查，结果显示，23例淋巴结病灶分期降级的患者手术完全切除原发病灶及淋巴结病灶，其中位OS为20.9个月；17例淋巴结病灶分期未降级的患者中位OS为8.5个月。因此，可手术切除的局部进展期NSCLC患者术前新辅助化疗的主要目的是消除淋巴结病灶。

2.3 新辅助化疗能更好地完成预定计划 NATCH试验［15］表明，更多的NSCLC患者能够接受术前辅助治疗而不是术后辅助治疗。PIGNON等［16］进行的Meta分析结果显示，术后化疗组中33%的患者未按照计划接受化疗方案，这反映了向术后患者推行辅助化疗的难度。

2.4 存在的问题 虽然新辅助化疗效果得到一致认可，但也存在很多问题，如药物毒副作用大，化疗后组织细胞破坏过多导致手术难度增加。尽管术前辅助化疗的耐受性、全剂量和全周期化疗水平较高，但与术后辅助化疗相比，在接受完全手术切除的部分ⅢA期NSCLC患者中新辅助化疗并未使其获得更好的PFS或OS［17］。此外，一项来自韩国的研究回顾了186名ⅢA-N2期NSCLC患者接受新辅助化疗后的手术切除结果，发现双叶切除和全肺切除患者30 d内死亡率（分别为8.7%、7.1%）高于单肺叶切除患者（1.5%）（P＜0.05）［18］。截至目前，还未发现有前瞻性、随机临床试验分析新辅助化疗后手术患者死亡率和全肺切除之间的关系。但如果新辅助化疗无效，则NSCLC患者病情可能进行性发展而无法手术［19］。因此，对于新辅助化疗后手术时机、手术入路、手术范围的选择同样值得深思，即使治疗后病灶消退，也应谨慎考虑手术切除范围。

3 新辅助靶向治疗

与细胞毒性化疗相比，靶向分子治疗毒性更低，其可以针对性识别已知的突变肿瘤细胞，通过阻断突变蛋白或生化途径而抑制、靶向破坏肿瘤细胞，进而延长NSCLC患者的PFS。目前已知的NSCLC主要突变靶点有EGFR、ALK、ROS1、NTRK等。

3.1 EGFR突变靶向药物 据报道，美国NSCLC患者EGFR突变率为10%，东亚地区NSCLC患者EGFR突变率高达35%［20-21］。一项前瞻性单臂Ⅱ期研究（NCT01217619）［22］对19例ⅢA（N2）期且伴有EGFR突变的NSCLC患者术前连续56 d给予厄洛替尼治疗，主要终点事件是根治性切除率，结果显示，14例患者接受手术治疗，其根治性切除率为68.4%，病理分期降级率为21.1%，客观有效率（objective response rate，ORR）为42.1%，中位PFS为10.3个月。

一项多中心Ⅱ期随机对照试验（EMERGING-CTONG 1103）［23］将72例ⅢA-N2期伴EGFR突变的NSCLC患者随机分配到靶向组（37例，接受厄洛替尼连续治疗42 d）和化疗组（35例，其中1例患者退出研究，其他患者接受吉西他滨+顺铂治疗2个周期），之后两组分别有31、24例患者接受手术治疗，结果显示，靶向组和化疗组完全切除率分别为73%和63%，ORR分别为54.1%和34.3%；两组均未发现达到CPR患者；靶向组和化疗组达到MPR者占比分别为9.7%和0；靶向组中位PFS（21.5个月）长于化疗组（11.4个月）（P＜0.05）；靶向组无3～4级药物相关不良反应，但化疗组为29.4%。

上述两项研究表明，与化疗相比，术前进行靶向治疗的ⅢA（N2）期伴EGFR突变的NSCLC患者有更长的PFS和OS及更低的药物相关不良反应发生风险。

3.2 ALK突变靶向药物 ALK是NSCLC的另一个重要驱动基因，其突变率为3%～7%［24］。ALK抑制剂可有效改善ALK阳性晚期NSCLC患者的预后，但作为新辅助治疗措施尚缺乏高水平的证据支持。ZHANG等［25］回顾性分析ALK抑制剂治疗ALK阳性局部晚期NSCLC患者的效果，结果显示，11例接受克唑替尼治疗后，10例患者肿瘤完全切除，达到PCR者2例，淋巴结病理分期降级3例；术后6例患者疾病复发，其中5例将克唑替尼作为一线治疗药物并取得长时间的疾病缓解。虽然上述研究的样本量很小，但结果仍表明克唑替尼治疗ALK阳性局部晚期NSCLC患者是有效的。

目前，可手术切除的局部进展期NSCLC患者新辅助靶向治疗仍面临许多需要探索的问题：（1）尽管靶向治疗的应答率很高，但多数NSCLC患者治疗9～13个月后会出现疾病进展［26］，最终对靶向药物产生耐药性［27-28］；（2）对于靶向治疗过程中疾病进展者，术前靶向治疗周期并不一致，且最佳手术时机、术后辅助治疗模式及复发问题仍需要进一步研究。

4 新辅助免疫治疗

传统化疗或靶向治疗旨在杀伤快速分裂的癌细胞；但免疫疗法旨在激发免疫系统并将癌细胞识别为外来靶点，具体过程为利用特异性结合免疫检查点，如程序性凋亡受体1（programmed death 1，PD-1）、程序性凋亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、B/T淋巴细胞衰减因子、T细胞活化的含V区的免疫球蛋白抑制物、TIM-3等，从而破坏T细胞与抗原呈递细胞之间的抑制性信号通路，解除肿瘤细胞免疫逃逸机制，进而有效杀伤肿瘤细胞［29］。治疗的基本方法为新辅助免疫治疗联合/不联合化疗后手术治疗。

4.1 免疫单药治疗 FORDE等［30］研究首次探讨了新辅助免疫疗法治疗NSCLC的有效性及安全性，该研究针对21例未治疗且可行手术切除的Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者给予PD-1抑制剂纳武单抗治疗，之后行手术治疗，结果显示，21例患者中20例肿瘤完全切除，其中45%的患者获得MPR、15%的患者获得CPR。随访期间，接受根治性手术治疗的20例患者在18个月内复发率为73%，总生存率为95%。MPR与治疗前肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）相关，但其与PD-L1表达无关。尽管该研究是一项小样本量研究，但治疗过程中未出现因免疫治疗导致的手术延迟，与药物相关不良反应发生率虽为23%，但仅5%的患者为3～4级药物相关不良反应，且该研究为肺癌的新辅助免疫治疗开创了先例。

4.2 免疫药物联合治疗 NEOSTAR试验［31］是另外一项新辅助免疫治疗NSCLC患者的Ⅱ期试验，旨在比较PD-1抑制剂纳武单抗联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab对可手术切除NSCLC患者的治疗效果，以MPR为主要终点，其中23例患者单独接受纳武单抗治疗（单一组），21例患者接受纳武单抗+Ipilimumab治疗（联合组），结果显示，单一组和联合组患者中达到MPR者占比分别为22%与38%；在37例行手术治疗的患者中，纳武单抗和纳武单抗+Ipilimumab产生的MPR率分别为24%和50%，CPR率分别为10%和38%，ORR分别为22%和19%，3～5级药物相关不良反应发生率分别为13%和10%；且PD-L1表达水平与ORR、MPR率呈正相关，纳武单抗+Ipilimumab未增加患者围术期死亡率，表明纳武单抗和Ipilimumab联合免疫治疗较单用纳武单抗治疗NSCLC患者的效果更好，但需要注意的是免疫药物联合治疗的药物相关不良反应可能会导致患者手术延期。

4.3 免疫治疗联合化疗 NADIM研究［32］是首个采用纳武单抗联合紫杉醇、卡铂辅助治疗行手术切除的ⅢA期NSCLC患者的临床研究，结果显示，46例患者中41例接受手术治疗并实现肿瘤完全切除，根据RECIST 1.1标准，46例患者中35例（76%）整体缓解（overall response，OR）、2例（4%）完全缓解（complete response，CR）、33例（72%）部分缓解（partial response，PR）、11例（24%）病情稳定（stable disease，SD）；41例肿瘤完全切除患者中MPR率为83% ，CPR率为63%，随访中位时间为24.0个月，其中35例患者无疾病进展；46例患者中43例（93%）发生药物相关不良反应，其中14例（30%）发生3级及以上药物相关不良反应；无一例患者发生手术延迟或死亡。在目前术前新辅助治疗相关研究中，NADIM研究［32］报道的NSCLC患者MPR率及CPR率最高，表明免疫治疗联合化疗治疗NSCLC患者有效。

SHU等［33］采用PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，其中77%（23/30）的患者为ⅢA期NSCLC患者，97%（29/30）的患者治疗后行手术，87%（26/30）的患者完全切除病灶，57%（17/30）的患者达到MPR；最常见的3～4级药物相关不良反应是中性粒细胞减少（50%）、转氨酶升高（14%）和血小板减少（7%），严重药物相关不良反应为3级发热性中性粒细胞减少（1例）、4级高血糖（1例）、2级支气管肺出血（1例），无治疗相关死亡。上述研究表明，PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合紫杉醇、卡铂是行手术切除的NSCLC患者的潜在新辅助治疗方案，有很高比例的患者达到MPR，相关毒副作用可控，且不影响手术。

既往研究显示，免疫治疗可以导致死亡肿瘤细胞释放新抗原，进而刺激肿瘤新抗原特异性T细胞的启动和扩张［34］，从而杀灭更多的肿瘤细胞。而顺铂可以有效增加肿瘤细胞和微环境中免疫细胞PD-L1的表达水平［35］，因此，顺铂可以协同PD-1/PD-L1抑制剂以提高NSCLC患者的临床疗效。

4.4 过继细胞免疫疗法 T细胞是特异性结合免疫检查点阻断免疫反应的关键因素，故在ICI领域之外还存在另一种免疫疗法，即过继细胞免疫疗法［36-37］。过继细胞免疫疗法是一种新的方法，其可以提供有效的T细胞——嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），直接靶向肿瘤细胞，而不考虑肿瘤类型［38］。与ICI相比，过继细胞免疫疗法可能对肿瘤细胞产生更广泛的影响，但目前还未开展NSCLC患者术前进行过继细胞免疫疗法的相关研究。

与靶向治疗类似，免疫治疗也面临很多挑战，包括治疗后的超进展［39-40］、免疫治疗相关毒副作用［41-42］和免疫治疗的原发性或适应性耐药［43］等。各种脱靶效应是导致毒副作用增加、疗效降低的主要原因之一，其在带有肿瘤驱动基因的NSCLC中（包括EGFR突变、ALK突变）会造成PD-1通路阻断的低应答率［44-45］，此外，两种基因共突变如KRSAS和STK11突变会造成免疫治疗效果不佳［46］。

5 小结及展望

术前新辅助治疗可手术切除的局部进展期NSCLC患者虽取得较为满意的效果，但新辅助靶向治疗和新辅助免疫治疗尚不成熟，仍存在一些问题：（1）新辅助治疗可能延误外科治疗时机，虽然靶向治疗和免疫治疗相关毒副作用较化疗少，但一旦出现严重毒性作用，外科手术将被推迟甚至失去手术机会［47］。（2）两个单独或多个靶点联合是否会扩大药物抗肿瘤活性、克服耐药、延长生存时间和降低毒副作用尚不清楚，近年越来越多的研究［32-33，48］虽然倾向于免疫治疗联合化疗治疗NSCLC，但样本量较少，术后未达到预期随访时间，故上述问题仍有待进一步研究证实。（3）目前，关于术前新辅助治疗的临床研究主要针对ⅢA期NSCLC患者［47］，缺乏ⅢB期NSCLC患者的相关研究。（4）对于可手术切除的具有新辅助治疗指征的局部进展期NSCLC患者，是否将不同的新辅助治疗方案联用或序贯应用尚需要探讨。（5）PD-L1表达被认为是免疫治疗的主要预测因子［49］，未来仍需要寻找更多的有效生物标志物或预测因子。

作者贡献：杨森、谢颂平进行文章的构思与设计；黄杰进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；杨森进行数据收集、整理、分析，结果分析与解释，负责撰写、修订论文。

本文无利益冲突。