晚发型丙酸血症一例病例分析

刘洁，顾艳敏，王晓敏（天津市儿童医院，天津 300134）

丙酸血症（PA，propionic acidemi）是有机酸代谢障碍的一种常染色体隐性遗传病，总体发病率为1∶100000-1∶50000[1]。分为早发型（≤3月）及晚发型（＞3月）。欧洲所报道的病例80%以上为早发型[2]。我国报道的病例以晚发型为主，起病年龄多为4-5岁[3]。本研究中的患儿10岁发病，起病晚，首发症状以中枢神经系统受累为主，临床较少见。初次检查血液串联质谱（MS/MS）分析、尿有机酸气相色谱-质谱（GC/MS）检查未能明确诊断，经基因检测确诊。

1 临床资料

患儿为10岁男童，主因“间断呕吐4天”入院。患儿系第1胎第1产，足月择期剖宫产，否认生后窒息史。出生体重3.8kg，生长发育较同龄儿略迟缓，5-6个月抬头，8个月翻身，10个月独坐，13个月行走，24个月说话；目前语言、运动发育尚可，学习成绩中等。两个月前曾因“腹痛伴呕吐2天”于当地医院住院治疗，生化检查提示代谢性酸中毒、低钾血症（具体数值不详），予对症治疗后好转出院。其父母体健，非近亲结婚；其弟4岁，体健。入院查体：体温：36.4℃，心率：90次/分，呼吸：20次/分，血压：110/70mmHg，体重31kg，身高132cm。营养中等，神志清，精神弱，反应淡漠，呼吸平，无发绀，双侧瞳孔等大正圆，直径3mm，对光反射灵敏，颈亢（-），心音有力，律齐，无杂音，双肺呼吸音清，腹软不胀，肝脾不大，四肢肌力III级，肌张力降低，病理反射未引出，末梢循环好。化验检查：血气分析pH7.07，PCO215.3mmHg，PO239.0mmHg，BEb-25.4mmol/l，HCO3-4.3mmol/L，AG43.1mmol/L，乳酸2.9mmol/l；电解质：钠132mmol/L，钾3.01mmol/L，葡萄糖6.92mmol/L；肝肾功能、心肌酶大致正常；CRP、PCT正常；血氨76ug/dl，同型半胱氨酸85.9μmol/L，铜蓝蛋白0.26g/L。血常规：HGB163g/L，WBC22.89×109/L，PLT449×109/L，NEUT% 91.5%，LYMPH%5.70%，MONO% 2.8%。心电图、腹部B超未见异常。超声心动：左室肌小梁略粗大。腹盆腔CT：右下腹肠管腔内见片状低密度影，肠系膜根部多发小淋巴结。脑电图示异常儿童脑电图：双侧额区见高-极高波幅尖形慢波、慢波活动。头MR+MRA：双侧基底节、丘脑区、双侧大脑脚及脑干多发稍长T1长T2信号病变，于FLAIR序列呈高信号，于DWI序列见双侧基底节区及双侧大脑半球皮层区多发高信号病变，双额顶叶白质区多发点线样稍长T1长T2信号影，考虑血管周围间隙增宽，脑外间隙增宽，头颅MRA未见异常。神经电生理：双上肢体感通路检测示双侧皮层段电位异常，周围神经轻度异常（累及四肢，运动为著）。入院时查尿串联质谱筛查示3羟基丙酸（3HP）和甲基枸橼酸（Me-Citrate）增高，同时数种有机酸（Lactate，2HB，3HB，2HIV，2M3HB，3HIV，PG，IVG，TG，3MCG）和甘氨酸（Gly）增高，高度提示生物素酶缺乏症，多种羧化酶缺乏症不能除外。血串联质谱筛查示Leu/Ile，Gly/Ala，Leu/Ala，C3，C4-OH，C3/C0，C3/C2增高；C0，C0/C16降低。结合尿筛查结果，考虑上述改变为多种羧化酶缺乏症或生物素酶缺乏症继发性肉碱缺乏引起。住院14天复查血串联质谱示Glu/Cit，Gly/Ala，C3，C4-OH，C3/C0，C3/C2，C3/C16增高，Val降低。结合两次结果，非典型性或治疗干扰后的C3高值相关有机酸血症（特别是丙酸血症）的可能仍需进一步排除。复查尿串联质谱示3羟基丙酸和甲基枸橼酸的尿中排泄明显减少，甘氨酸和酮体仍有增高。

入院后患儿予积极补液纠酸、维持内环境稳定，同时补充左旋肉碱、甲钴胺、生物素，并控制蛋白摄入。住院6小时，代谢性酸中毒纠正。但患儿逐渐出现嗜睡，精神反应较差，仍间断呕吐，且肌力、肌张力无明显恢复。共住院17天，家属放弃治疗后出院。出院后基因全外显子芯片捕获及高通量测序结果显示，PCCB基因发现两处杂合突变（c.1316A＞G，p.Y439C；c.1498+2T＞C，splicing），经家系验证构成复合杂合突变，该双杂合突变分别来自于父母。院外随访6个月，患儿继续左旋肉碱口服，规范丙酸血症饮食，肌力较前有所恢复，肌张力增高未缓解，可下地间断行走20余步，但步态异常。

2 讨论

丙酸血症是由于丙酰辅酶A羧化酶缺损导致体内丙酸蓄积引起的代谢疾病，可引起循环、神经等多系统损害。PA的致病基因为编码线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶（propionylCoA carboxylase，PCC）基因PCCA或PCCB。本病临床症状缺乏特异性，早发型可于出生后几小时至几天即出现急性代谢失代偿，表现为喂养困难、呕吐、烦躁、嗜睡、肌张力低下等症状，生化检查显示严重的代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高、高乳酸血症、酮尿、低血糖、高氨血症等，可出现血细胞减少和/或三系减少。晚发型相对少见，患者发病前可能无异常，常因感染、外伤、手术及饮食改变等诱因而发病，特别是摄入蛋白质后出现急性代谢紊乱，甚至出现代谢危象而危及生命[4]。部分患者起病缓慢，表现为进食差、呕吐、智力运动落后、肌张力异常、癫痫、精神行为异常等，并可继发心肌病、长QT综合征、肾病、胰腺炎等多系统病变[5-8]。本患儿发病时已10岁，起病后进展缓慢出现神经系统损害。本患儿病例特点：①既往精神运动发育正常，家族史（-）；②两个月前出现不明原因呕吐伴代谢性酸中毒，此次因同样原因入院，有反复发作的特点；③化验提示代谢性酸中毒伴AG升高的严重程度无法用单纯呕吐解释，同时不符合休克、糖尿病酮症酸中毒、慢性肾衰竭等疾病；④临床及化验无感染性疾病证据；⑤起病后逐渐出现的神经系统症状和体征无法用感染性疾病、占位、自身免疫性疾病等解释；⑥头MRI提示双侧多发性对称性异常信号；⑦首次血尿串联质谱显示非典型PA表现，而是高度提示生物素酶缺乏症可能，提示血MS/MS、尿GC/MS分析虽能筛查出部分遗传代谢病，仍需结合基因检测确诊。本患儿父母各携带一个PCCB基因的杂合突变，来自父亲的c.1316A＞G（p.Y439C）为错义突变，来自母亲的c.1498+2T＞C（splicing）为剪接突变，可能导致基因功能丧失。

由于遗传代谢性疾病临床表现缺乏特异性，故对于不明原因的反复性呕吐、严重代谢性酸中毒、无热惊厥、精神行为异常等内环境紊乱及多系统损害等症状，在排除儿童最常见的感染性疾病后，应考虑遗传代谢病的可能。需尽快完善生化检查及血尿代谢病筛查，必要时进一步进行酶活性检测及基因检测。

一旦怀疑患有丙酸血症，应尽早开始特异性治疗[9]，以提高PA生存率。治疗主要包括维持内环境稳定，限制蛋白摄入，保证热卡，补充不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸的特殊配方奶粉，应用左卡尼汀促进代谢毒物的排出。对于伴有严重高氨血症的患者，可予苯甲酸钠或苯丁酸钠及精氨酸，必要时应行血液透析或血浆置换。2020年欧洲已批准应用双RNA药物用于治疗高血氨症，同时恢复肝脏功能[10]。对上述治疗反应差、反复发生代谢紊乱的患儿，可行肝移植，但肝移植后仍需饮食控制。

遗传代谢疾病在儿童时期首发较常见，因其表现复杂多样且缺乏特异性易被忽视和漏诊，早期识别和针对性治疗可明显降低死亡率和致残率，有效延长生命。