Gitleman综合征合并结肠溃疡病例报道1例

何菲菲，施丽婕

(天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300000)

0 引言

Gitleman综合征作为一种罕见疾病，其发病率约为1/50000[1]，又称为家族性低钾低镁血症，在治疗时长期应用补钾补镁药物，可能造成患者胃肠道不适，而被用来发挥抗炎、解热镇痛作用的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，也会对胃肠道黏膜造成损伤，出现腹泻等不良反应，临床应用稍有不当则弊大于利。本篇通过报道一例Gitleman综合征合并结肠溃疡病例，旨在加强临床合理用药，并探究应用中医药治疗的优势性。

1 病例介绍

患者庞某，女，50岁，主因“间断腹泻数月”于2021年3月19日就诊于我处门诊，现症:受凉后易腹泻，大便3-4次/日，水样便，无便血便脓，腹痛间作，无发热，无口腔溃疡，现大便1-2次/日，不成形，小便可，乏力、腰痛间作，纳可，夜寐安，舌淡黯苔薄腻，脉弦涩。

既往史：自诉Gitleman综合征病史10年，平素口服氯化钾缓释片1片 Bid、螺内酯1片 Qd、吲哚美辛1片 Bid、门冬氨酸钾镁片2片 Tid，定期复查生化指标，近一月生化全项水平正常，若停用氯化钾则会出现乏力加重、便秘。

家族史：姐姐患有假性脑瘤。

予：查便常规+潜血试验均阴性；血常规及C反应蛋白未见明显异常；肠镜示：退镜约50cm可见一大小约0.8*0.3cm溃疡，表面覆白苔，检取1块组织，内镜诊断：结肠溃疡性质待定，待病理回报。

西医诊断：1.结肠溃疡性质待定 (NSAIDs相关性溃疡？)2.Gitleman综合征；中医诊断：泄泻；证型：肝郁脾虚证。

治疗：西医治以保护黏膜，停：吲哚美辛；予：膜固思达(浙江大冢制药有限公司；国药准字H20020541；规格：0.1g) 0.1g 3次/日×7天。

中医治以抑肝扶脾，予中药痛泻药方加减，处方如下：

炒白术10g、白芍20g、陈皮10g、防风10g、柴胡10g、黄芩10g、茯苓10g、白及5g、甘草10g，共7剂，水煎服，日1剂，早晚餐后30min服药。医嘱：避风寒，节饮食(忌辛辣刺激)，畅情志。

二诊：患者诉前症减，大便1次/日，偶有成形软便，未发腹痛，腰痛较前缓解，乏力间作，小便可，纳寐可。舌淡黯苔薄白腻，脉弦涩。病理回报：退镜约50cm结肠：慢性炎症、黏膜充血、水肿，轻度糜烂，部分区域腺体增生，杯状细胞减少，请结合临床，必要时再取，并定期复查，HP(-)，免疫组化：CEA(-)，Ki-67核抗原 细胞阳性率＜10%。

予：膜固思达 0.1g 3次/日x7天。

中药处方稍作调整：

炒白术10g、白芍20g、陈皮10g、麸炒薏苡仁10g、柴胡10g、黄芩10g、茯苓10g、白及5g、甘草10g，共7剂，水煎服，日1剂，医嘱同前。

2 讨论

2.1 患者最早首发症状为乏力，就诊当地医院查生化提示低钾血症，低钾血症的诊疗方向包括厌食等造成的摄入减少，大量出汗、腹泻造成的排出增多，以及应用药物造成的血钾分布异常等，普通低血钾治疗比较容易，大多情况下在积极治疗原发病及补钾治疗后可治愈，而本例患者常年低血钾，依赖补钾药物维持，因此找出患者的原发病至关重要，当发现长期低钾或补充治疗不理想时，应先监测24小时尿钾水平：若24小时尿钾＜20mmol/L，首先考虑为肾外丢钾，如厌食、腹泻等病因；若24小时尿钾＞20mmol/L，则考虑为肾性失钾，进一步进行血气分析、血压监测、醛固酮测定、肾上腺检查等，后经多方就诊临床确诊为Gitelman综合征，其姐姐患有假性脑瘤，考虑具有家族聚集性，但患者拒绝行基因检测以明确诊断，多年来服用补钾药物维持治疗。本病是在1996年由Gitelman首次报道[2]，这是一种由于SLC12A3基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，具有家族聚集性，这种基因编码肾远端小管的Na+/Cl-协同转运蛋白，临床典型表现是“五低一高”[3]，即低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、血压正常或偏低、肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，以及代谢性碱中毒，症状表现复杂多样，如可表现为全身乏力；血压偏低或正常、心悸、心电图Q-T间期延长等心血管系统症状，呕吐、腹痛、便秘等消化系统症状；多尿、夜尿、蛋白尿等肾病科症状，以及眩晕、共济失调、肢端麻木、感觉异常、假性脑瘤、肌肉痉挛等神经-肌肉症状；还包括骨关节的疼痛、软骨钙质沉积等，本病诊断主要依据临床症状及实验室检查，确诊需要依靠基因检测手段，Gitleman综合征属于罕见病，在中国报道并不多见，也与其诊断及鉴别诊断困难有关，患者可散在分布在临床各个科室，青少年时发病多以生长发育迟缓就诊。临床上还要将其与 Bartter综合征相互鉴别[4]，究其根本，二者的基因突变位点不同，Bartter综合征基因突变主要作用于髓袢，且血镁水平正常，尿钙水平偏高或正常。目前，全球范围内均无根治的办法，治疗主要以对症治疗为主。治疗方法主要有补钾、补镁等，及针对病理生理机制的治疗，如使用保钾利尿剂螺内酯。

2.2 本例患者发病以来，一直口服螺内酯、氯化钾补钾治疗，且因其有腰痛症状，故长期服用吲哚美辛片，其属于非甾体抗炎药(NSAIDs)中的非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，非甾体抗炎药主要是通过抑制环氧化酶来影响肠道黏膜。COX有两种异构体：结构型 COX-1 和诱生型COX-2，根据NSAIDs对COX选择性抑制的不同，可分为非选择性COX抑制剂、选择性COX-1抑制剂、选择性 COX-2抑制剂、特异性 COX-2抑制剂四类：其中临床常用的布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等属于非选择性COX抑制剂，低剂量阿司匹林(≤ 100 mg)则属于选择性COX-1抑制剂；选择性 COX-2抑制剂包括美洛昔康、萘丁酮等；塞来昔布、罗非昔布等则属于特异性COX-2抑制剂。NSAIDs药物在肠道中可造成多种损害，如增加肠道通透性、造成蛋白质丢失、促进肠道炎症、进一步引起贫血、吸收不良、甚至引起黏膜溃疡等[5]，研究显示NSAIDs相关性溃疡可发生于全结肠[6]，常见于回盲部、升结肠、横结肠、乙状结肠，溃疡界线清晰，没有水肿，溃疡底部及边缘没有增生，溃疡形态以类圆形多见，可合并胃窦部溃疡，有数年以上NSAIDs使用史的患者可出现膜样狭窄。NSAIDs相关性肠道损伤的病理组织学多为非特异性炎症，本例患者肠镜下可见类圆形溃疡，界限清晰，无明显水肿，病理示慢性炎症，结合患者多年吲哚美辛用药史，认为此溃疡属NSAIDs相关性溃疡，故嘱患者停用吲哚美辛，其他补钾补镁药物照常服用，并予黏膜保护剂及中药汤剂治疗。

2.3 中药处方以《痛泻药方》加减化裁，《痛泻药方》其证由肝木乘脾，横犯脾土，脾运失常所致，适用于肝旺脾虚之痛泻证，本病患者长期受到疾病困扰，肝气不能调达故令肝旺，《医方考》云：“脾虚肝实，故令痛泻。”脾虚则湿盛，湿盛则泻，肝旺则气不舒，气滞则痛，《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，张声生教授[7][8]认为脾以气虚为本,以气郁为先,以气滞为渐,以湿困为标，并提出调肝十五法及理脾十法，包括疏肝法、镇肝法、泻肝法、化肝法、清肝法、平肝法、凉肝法、养肝法、散肝法、破肝法、软肝法、滋肝法、柔肝法、敛肝法、温肝法；和补脾气、滋脾阴、温脾阳、升脾气、醒脾困、运脾滞、消脾积、化脾湿、泻脾热、固涩法，十分看重调和肝脾的治疗方法；冯文林等人[9]总结发现，痛泻要方具有调节胃肠道、抗炎止痛、抗氧化、改善血流变、调节免疫等多重药理作用，临床上可见应用本方治疗肝郁脾虚型肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病等研究报道，如王文峰等人[10]发现四君子汤合痛泻要方对感染后肠易激综合征肝郁脾虚型小鼠急性及慢性感染期均具有明显的治疗作用,可能与其通过调节肠道细胞因子免疫失衡,并能够恢复肠黏膜紧密连接蛋白表达水平,从而提高肠黏膜的屏障功能,降低肠黏膜通透性有关。张婷等[11]发现痛泻要方治疗溃疡性结肠炎的主要机制包括以下几点：①通过调节细胞因子、调控MAPK(丝裂原活化蛋白激酶Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK)炎症通路、抑制 JAK/STAT(酪氨酸激酶 Janus Kinase，JAK；产生效应的转录因子3 Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3)信号通路，从而发挥免疫调控作用；②修复肠黏膜屏障；③促进间充质干细胞归巢；④调控细胞凋亡过程等。邹来宾等人[12]报道利用痛泻要方合四君子汤治疗胆囊切除术后腹泻临床疗效显著。

方中以炒白术为君药，补脾燥湿；白芍为臣药，柔肝缓急，配伍甘草，合“芍药甘草汤”之意，以缓急止痛；陈皮为佐药，理气健脾；佐使药为防风，防风为“风中之润剂”，取其“风能燥湿”助白术祛湿止泻，且不似其他风药之香燥强烈，还能引药入肝经，合芍药以调肝。加减化裁时以柴胡配伍黄芩，和解少阳，舒调肝气。《神农本草经》中云：白及，味苦，平。主痈肿，恶疮，败疽，伤阴，死肌，胃中邪气……痱缓不收。白及具有收敛止血、消肿生肌功效。现代药理表明白及具有止血、保护胃肠黏膜、抗肿瘤作用、抗皮肤皲裂、促进创面愈合的作用[13]。患者低钾时造成其乏力、便秘，肠道蠕动减慢，而长期用药史造成胃肠黏膜损伤，引起腹痛、腹泻症状，中医理念不离“调和阴阳”之法，最早《黄帝内经》中提出人与自然和，“和于阴阳，调于四时”；人身气血和，“营卫相随，阴阳已和”；“和法”治疗，包括和解少阳、和解三焦、调和脏腑、调和营卫、调和气血、平调寒热等，中医中的很多理念包含哲学思想，本例治疗属于“在矛盾中求平衡，寻求矛盾的对立统一”，以“和法”为主，既缓痛泻之症，又不可妄加固涩之品，稍有不慎便可引起便秘之症，适得其反，故中医调理之法在于和合。本方药虽少，但贵精专，辩证精当，直达并所，投之有效，《素问·至真要大论》说：“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣五佐九，制之大也。徐大椿云：“用药如用兵”，故药不在多而在精。

临证加减：

从虚：若泄泻日久，则脾肾阳虚，《景岳全书·泄泻》曰：“泄泻之本，无不由于脾胃，然肾为胃之关，开窍于二阴，所以二便之开 合皆肾脏之所主。此时可加肉豆蔻、吴茱萸、补骨脂、党参、山药等补益脾肾之品；

从瘀：患者肝郁气滞日久成瘀，脾气亏虚，因虚致瘀，久病入络亦生瘀，唐容川《血证论》中提出：“离经之血即是瘀”。若患者泄泻伴出血，可加蒲黄炭、地榆炭、侧柏炭、三七等活血止血，以及仙鹤草、黄芪等补气补血之品。

3 小结

NSAIDs药物临床应用普遍，且患者依赖性强，长期使用容易造成患者胃肠道黏膜损伤，且容易被临床医生和患者忽视，尽管NSAIDs相关性溃疡的产生机制并不完全明确，但应引起临床医生的充分重视；随着祖国医学的蓬勃发展，更多人选择中医药治疗，中医认为“阴平阳秘，精神乃治”，调和阴阳之法，贯穿中医辨证论治始终。